191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
33 191990 34 7-H), 5,5-5,9 (1H, m, CH=C), 5,97 (1H, d, J=12Hz, CH=C), 7,02 (1H, d, J=8Hz, fenil-H), 7,30 (1H, d-d, J=8 és 1,5 Hz), fenil-H), 7,50 (1H, d, J=l,5Hz, fenil-H). 29. eljárás D—(—)—2—( terc-Butoxi-karbonil-amino)-2- -(3,4-dihidroxi-fenil)-ecetsav (33a) keveréke -3-(és 4)-mono-0-butoxi-származékaíval (33b) 3,66 g (0,02 mól) 3,4-dihidroxi-fenil-glicin és 10 ml (0,071 mól) trietil-amint tartalmazó 120 ml 50% vizes tetrahidrofuránoldatban felvett 9,24 g (0,04 mól) di-terc-butil-dikarbonát keverékét szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük és a keveréket 60 ml-re bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel mossuk, In HCl-oldattal megsavanyítjuk és éterrel (100x2 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSCM-tal szárítjuk és szárazra pároljuk. A 8 g súlyú olajos maradék a kívánt 3,4-dihidroxi-fenil-származék és a 3- és 4-mono-O-BOC-védett származékok keverékéből áll (BOC=terc-butoxi-karbonil). 30. eljárás Benzhidril-7ß-[D-(-)-2-( íerc-butoxi-karbonil-amino)-2- (3,4-dihidroxi-fenil )-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (34a) és 3- (és 4-)mono-0-butoxi-karbonil-származékainak (34b) keveréke (12 képlet) 3 g (19,3 millimól) 2. vegyület, a 33. eljárásban kapott 2,8 vegyes termék és 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimid keverékét 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldhatatlan anyagot (diciklohexil-karbamid) szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes NaHCCb-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSCR felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Kieselgel 60, 130 g) kromatografáljuk toluol/etil-acetát (5:1) eleggyel és toluol/etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva. A toluol/etil-acetát (5:1) eluátumot összegyűjtjük és szárazra párolva a mono-O-BOC-N-BOC kétszeresen védett származékok (34b) 9,5 g keverékét kapjuk. A toluol/etil-acetát (2:1) eluátumot összegyűjtve és szárazra párolva 3 g 3,4-dihidroxi-fenil-származékot (34a) kapunk. 34a vegyület IR (KBr): ^ 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150 cm-1. NMR (CDCb): & ppm 1,42 (9H, s, C-Clb), 3,4 (2H, széles s, 2—H ), 4,30 (2H, széles s, CHí-Cl), 4,85 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, d, J=6Hz, CR-NH), 5,74 (1H, d-d, J=9 és 4,5 Hz, 7-H), 6,6-6,9 (311, m, fenil-H), 6,93 (111, s, CHPh) 7,3 (1011, s, fenil-H). 34b keverék IR (KBr): nW 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150 cm"1. NMR (CDCb) 6 ppm, 1,42 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, széles s, 2-H), 4,35 (2H, széles s, CHz-Cl), 6,9-7,1 (4H, m, CHPh és fenil-H), 7,3 (10H, s, fenil-H). 31. eljárás Benzhidril-7ß-[D{-)-2-( £erc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-trifenil-foszfonio-raetil-3-cefem-4-karboxilát-jodid (35a vegyület) (13 képlet) 3 g (4,4 millimól) 34a vegyület és 3,3 g (22 millimól) NaJ keverékét 50 ml acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot 100 ml vizes NazS203-oldattal, vizes és telített NaCl-oldattal mossuk. A kivonatot MgSO^-tal szárítjuk, majd 60 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 1,4 g (5,3 millimól) trifenil-foszfint adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. 100 ml éter hozzáadása után csapadék válik ki, melyet szűréssel összegyűjtve és éterrel mosva 3,2 g (70%) 35a foszfónium-jodidot kapunk. IR (KBr): 1780, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1150 cm*1. Hasonló eljárással a mono-O-BOC-védett származékok (34b) keverékét (9,5 g, 12 millimól) NaJ-dal, majd trifenil-foszfinnal reagáltatva a megfelelő mono-O-BOC-N-BOC-trifenil-foszfonio-metil-származékok (35b) 10,7 g (77%) keverékét kapjuk. IR (KBr): ^ 1770, 1720, 1680, 1400, 1430, 1360, 1240, 1140 cm'1. 32. eljárás Benzhidril-7ß-[D(-)-6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3,4,dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát. (36a. vegyület) (14 képlet) 3,15 g (3 millimól 35a. vegyületet és 10 ml acetaldehidet 50 ml kloroformban oldunk és az oldathoz keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 8 ml (4 millimól) (),5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet vízzel és telített NaCl-5 10 15 20 25 30 V 35 40 45 50 55 60 65 18
