191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
27 191990 28 4Hz), C77ïPh), 4,87 (111, s, CZ/NDü), 6,7 (2H, d, 9Hz, Ph), 6,9-7,5 (7H, m, Ph). 16. eljárás Difenil-metil~7ß-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-ami»o)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -[(Z)-3-klór-l-propen-l-il)-3-cefem-4-karboxilát (18. vegyület) Az 5. vegyület (5,0 g 4,9 millimól) kloroformmal (100 ml) készült oldatát 2n NaOH-oldat (2,9 ml, 5,8 millimól) és viz (100 ml) elegyével kezeljük szobahőmérsékleten 5 percig. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel (50 ml) és telített NaCl-oldattal (50 ml) mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet mintegy 20 ml-re bepároljuk és klór-acetaldehidet (2,0 ml, 25 millimól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szirupot szilikagéloszlopon (100 g) kromatografáljuk, toluol/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. 900 mg 18. vegyületet kapunk (27%). NMR (CDCI3+D2O): é ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), 3,3 (2H, m, 2-CH2), 3,5-4,0 (2H, m, -CT/z-Cl), -4,92 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s, -C7/-ND-), -5,7 (2H, m, 7-H és =C77-CH2), 6,15 (1H, d, 11 Hz, 3-CH=CH-CH2), 6,63 és 7,10 (2H, d, HO-Ph-), 6,89 (1H, s, C77 Ph2>, 7,3 (10H, s, Ph). Az anyag védőcsoportjait az előző példákban (például 7, 11. eljárás) leírtak szerint trifluor-ecetsavval eltávolítva 7ß-[D-2- -amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-3-klór-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 17. eljárás Difenil-metil-7/3-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -[(E)-3-jód-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (19. vegyület) A 28. vegyület (900 mg, 1,3 millimól), NaJ 590 mg, 3,9 millimól) és aceton (18 ml) keverékét szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátban (100 ml) oldjuk, egymás után vízzel, vizes Na2S2Ú3-oldattal és vizes NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,02 g 19. vegyűletet kapunk. NMR (CDCI3+D2O): & ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), -3,4 (2H, m, 2-CH2), 3,8 (2H, m, -CT/z-J), 4,90 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,14 (1H, s, -C77-ND-), 5,73 (1H, d, 7-H), -5,5-6,0 (1H, m, =C7/-CH2-), 6,68 és 7,10 (2H, d, HO-Ph-), 6,78 (1H, d, 15Hz, 3-C//=-CH-CHz-), 6,99 (1H, s, C/IPhz), 7,35 (10H, s, Ph). 18. eljárás Benzhidril-7ß-[D-2-( terc-buloxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid (22. vegyület) 14,5 g (0,0196 millimól) benzhidril-7-lD-(-)-oc-(terc-butoxi-karbonil-amino)-oc-fenil-acetamido]-3-jód-metil-3-cefem-4-karboxi)át és 300 ml etil-acetátban felvett 5,24 g (0,02 mol) trifenil-foszfin keverékét szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Hozzáadunk 200 ml étert, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mosva 14,3 g (73%) 22. vegyűletet kapunk. A szűrletet 50 ml-re bepároljuk és éterrel való hígítás után további 2,4 terméket kapunk. A teljes kitermelés 16,7 g (85%). ír (KBr): \>max 1780, 1690, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150 cnr1. 19. eljárás Be nzhidr il- 7 3- [ D- 2- ( tere- b u toxi- kar bonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]~3-cefem-4-karboxilát (23. vegyület) 5 g (5 millimól) 22. vegyület 200 ml kloroformmal készült oldatához 100 ml viz és 5 ml (5 millimól) In NaOH-oldat elegyét adjuk és 3 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos oldatot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 3 ml acetaldehidet adunk, szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Kieselgel 60, 50 g) kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 990 mg (31%) 23. vegyűletet kapunk, ír (KBr): \W 1780, 1710, 1660, 1510, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150 cm-1. NMR (CDCI3): S ppm 1,3-1,5 (12H, m, -C-Cfti), 3.22 (2H, s, 2-77), 4,93 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5.23 (1H, d, 8Hz, C77-CO), 5,5-6,2 (3H, m, 7-H és vinil-H), 6,94 (1H, s, CiTPh), 7,2-7,5 (15H, m, fenil-H). 20. eljárás Natrium-7ß-[D-2-amino- 2-fenil-acetamido]-3-[ (Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilál (24. vegyület, BB-S1065) 0,94 g (1,47 millimól) 23. vegyület és 3 ni] trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml éter/ /izopropil-éter (1:) eleggyel higitjuk. A kivált 800 mg csapadekot szűréssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
