191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
25 191990 26 (HPLC). IR (KBr): Vma**1 1760, 1680, 1615-1570, 1520. UV (foszfátpuffer pH 7): >.max, nm (£) 228 (13 500), 283 (14 400). NMR (DzO): & ppm 3,6 (2H, s, SClb), 5,51 (1H, d, 5Hz, 6—II), 5,73 (111, d, 5Hz, 7-11), 7,03, (211, d, 811z, fenil-H), 7,45 (211, d, 911z, fenil-H). 12. eljárás Difenil-metil-7ß-[D-2-( terc-butoxi-kavbonil-amino^-Íp-hidroxi-fenib-acetamidol-S-[(Z)-l-buten-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (12. vegyület) 3 g (2,95 millimól) 5. vegyület 50 ml kloroformban oldunk, az oldatot elkeverjük 3,2 ml (3,2 millimól In NaOH-oldat és 50 ml víz elegyével és a keveréket szobahőmérsékleten 3 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel (3x30 ml) és telített NaCl-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 1,71 g (29,5 millimól) propionaldehidet adunk. A keveréket éjszakán szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopra visszük fel, melyet 1- -2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk. Az 0,30 Rf-értéket mutató folt frakcióig (TLC, MeOH/CHCb 1:10) egyesitjük és bepároljuk. 1,08 g (55%) 12. vegyületet kapunk. IR \?mx (KBr) 1780, 1680, 1500 cm'1. 13. eljárás Nátr ium-7 ß- [ D- 2-amino- 2- ( p~ h i d roxi-f enil)-acetamido]-3-[(Z)-l-buten-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (13. vegyület, BB-S1058 nátriumsó) 1,08 g 12. vegyületet 1% vizet tartalmazó 11 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 1 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket vákuumban körülbelül 2 ml-re bepároljuk és a képződött szirupot mintegy 20 ml diizopropil-éterrel eldörzsölve 796 mg sárga port kapunk. A port feloldjuk 3 ml metanolban és etil-acetáttal készült 0,8M-os nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal (3 ml) kezeljük. A kivált csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és 5 ml vízben feloldjuk. Az odatot prepPak-500/Cis (80 ml) patront (Waters) tartalmazó oszlopon bocsátjuk át, az oszlopot vízzel mossuk és egymás után 10%-metanollal, 20% metanollal és 30% metanollal eluáljuk. A kívánt frakciókat (HPLC-vel ellenőrizve) egyesítjük, majd bepárolva és liofilizálva 118 mg (9,4%) 13. vegyületet kapunk; becsült tisztasága 55% (HPLC) és üvegkapillárisban 180 °C felett melegítve megfeketedik. IR (KBr) \W 1755, 1660, 1580 cnr*. UV (foszfátpuffer pH 7): X»a* nm (£) 338 (10 900), 278 (7200). NMR (D2O): & ppm 0,81 (3H, t, 7,5 Hz), 1,7-2,2 (2H, m), 3,25 (2H, ABq), 5,01 (1H, d, 5Hz), 5,50 (1H, d-t, 7,5 és 12 Hz), 5,58 (1H, d, 5Hz), 5,78 (III, d, 12 Hz), 6,86 (211, d, 8Hz), 7,26 (211, d, 8Hz). 14. eljárás Diferiil-metil-7ß-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -[(Z)-3-fenil-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát) (14. vegyület) 3 g (2,95 millimól) 5. vegyületet 50 ml kloroformban oldunk és 3,2 ml (3,2 millimól) In nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml víz elegyével 1 percig rázzuk. Telített NaCl-oldat (20 ml) hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel (3x30 ml) és telített nálrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 7,2 g (30 millimól) 50% fenil-acetaldehid-oldatot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon (75 g) tisztítjuk, 1% MeOH/CHCb elegygyel eluálva. 800 mg 14. vegyületet kapunk. TLC: Rr 0,33 (szilikagél, MeOH-CHCb, 1:10). IR (KBr): 1780, 1710-1680 cr1. E vegyületet a 15. eljárásban további tisztítás nélkül használjuk. 15. eljárás 7ß-[D-2-(2-Amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ (Z)-3-fenil-l-propen-l-il]-3- -cefem-4-karbonsav (15. vegyület, BB-S1076) 800 mg (1,09 millimól) 14. vegyületet 4 ml 90% trifluor-ecetsavban oldunk és 2 óráig állni hagyjuk. A keveréket bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 490 mg sárga port kapunk. A port feloldjuk 2 ml metanolban, elkeverjük 20 ml vízzel és HP-20 (50 ml) oszlopra visszük fel, melyet vízzel (250 ml) mosunk és egymás után 30% metanollal (250 ml) és 75% metanollal (300 ml) eluálunk. A 75% metanolos eluátumot bepárolva és liofilizálva 302 mg nyers terméket kapunk, melyet 10 ml 75% metanolban oldunk és prepPak-500/Cia (80 ml) partont (Waters) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 75% metanollal eluálva 158 mg (31%) kívánt terméket kapunk. Becsült tisztasága (HPLC) 65%. Kapillárcsöben 175 °C fölé melegítve megfeketedik. IR (KBr): 1760, 1680, 1600-1580, 1520 cm'1. UV (foszfát.puffer/pll 7): Xwax nm (£) 280 (8900). NMR (DMSO-D6/D2O 5:1): ó ppm 4,45 (211, d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
