191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
13 191987 14 vasavgélen, az oldószer 60% etil-acetátot tartalmazó hexán. Egyetlen vegyületet kapunk, Rr-értéke = 0,3. IR spektrum (FT, nujol mull, cnr1): 1740 (s), 1600 (w), 1250 (s), 1060 (s), 1030 (s). PMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,26 (t dublettje, 6H, Jh,h=7,5 Hz, Jh,h=7,5 Hz, Jh,p=2 Hz); 5,08 (s, 2H); 7,0-7,5 (m, 10H). 13CMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1636 (Clb, Jcx»p=6,21 Hz); 27,20 (PClb Jpc=142,3 Hz); 39,55 (CH, Jpoc=13,10 Hz); 42,04 (CHzAr, Jpc«:=3,67 Hz); 64,08 (CH2 Jcop=6,34 Hz); 66,61 (OCH2; 166,8 (COO); 174,0 (CON, Jpœc=6,9 Hz). Tómegspektrum: m/e 390 (M*). C. (R,S)-2-(Dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav Parr-féle hidrogénező berendezést használva a B. rész szerint előállított 29,9 g (76,7 mmól) benzilésztert 150 ml metanolban oldva hidrogénezünk 3,8 g 10%-os palládium/szén jelenlétében, 3,45 bar hidrogénnyomáson, 2,5 órán át. A katalizátort diatomaföldön (például celiten) kiszűrjük és az oldószert elpároljuk, így 23,3 g olajat kapunk. IR spektrum (FT, nujol mull, cm'1): 2900-2050 (m), 1735 (s), 1200 (s), 1050 (s). PMR spektrum (D6-DMS0, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,21 (t, 6H, Jh.h=7,5 Hz); 1,4-2,15 (M, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,92 (m, 4H, Jh.h=7,5 Hz, Jh,p 2 Hz); 7,20 (széles s, 5 H). 13CMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 16,26 (CH3, JocoP=5,98 Hz); 26,55 (PCHz, Jpc=142,4 Hz); 39,13 (CH, Jpcc=13,95 Hz); 41,67 (CHzAr, Jpouc=3,61 Hz); 62,22 (CH2O, JooP=6,56 Hz); 126,7, 128,5, 129,2, 131,0 (Ar); 177 (CO, Jpccc=6,12 Hz.) Tömegspektrum: m/e 300 (M4). D. N-[ (R,S )-2-(dietoxi-foszf inil)-metil- l-oxo-3- -fenil-propil]-/i-alanin-benzilészter 3,00 g (10,0 mmól) (R,S)-2-(dietoxi-foszfinil-metil)-3-fenil-propánsav, 3,51 g (10,0 mmól) B-alanin-benzilészter-p-tozilát só, 3,06 g (20,0 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 1,39 ml (1,01 g, 10,0 mmól) trietil-amin keverékéhez 50 ml N,N-dimetíl-formamidban, iners atmoszférában és jeges vízfürdőben hütve, 1,92 g (10,0 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiiroid-hidrokloridot és 1,39 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 16 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 50 ml telített riátriumhidrogén-karbonát-oldattal 50 ml 1 n citromsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva olajat kapunk, amit flash-kromatog ráfiéval [J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) kovaBavgélen tisztítunk, az oldószer 4% metanolt tartalmazó kloroform. 2,4 g (52%) olajos terméket kapunk. Elemanalízis a C24H32NO6P képletre: talált: C=61,63%, H=6,81%, N=2,84%, számított: C=62,46%, H=6,77%, N=3,04%. 2. példa N-[ (R,S)-l-0xo-3-fenil-2-(foszfonometü)-propil-ß-alanin 1,3 g (2,8 mmól) N-[(R,S)-2-dietoxi-foszfinil)-metil-1-oxo-3-fenil-propil]-ú-alanin-benzilészterhez nitrogénatmoszférában 20 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert és a feleslegben lévő hidrogén-bromidot csökkentett nyomáson elpároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így sárga szilárd anyagot kapunk, ezt vízből átkristályosítva 0,66 g (75%) színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 132-136 °C. Elemanalizis a C13H18NO6P.H2O képletre: talált: C=47,28%, H=5,83%, N=4,04%, számított: C=46,85%, H=6,05%, N=4,20%. 3. példa N-[(S)~2-(Dietoxi-fosziinil)~metil-l-oxo-3-fe-nil-pvopil]-f,-a.lanin-benzilészter A. Etil- (R,S )-2- ( dietoxi-foszf inil )-metil-3-fenil-propanoát Adagoló tölcsérrel és nitrogénbevezetővel ellátott 2 literes 3 nyakú gömblombikba 1,26 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet (netto 0,63 g 0,0263 mól) teszünk, amit 3 térfogat (30 ml) hexánnal mosunk, majd 1,2 liter toluolt adunk hozzá és 74,5 ml (79,9 g, 0,579 mól) dietil-foszfitet csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 100 g (0,526 mól) 2-benzil-akrilsav-etilésztert [előállítva például: Chem. Bér. 57, 1116 (1924)] csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhómérsékletet 45 °C alatt tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 45 percig keverjük, majd a reakciót 4 ml jégecet hozzáadásával leállítjuk. A reakcic keveréket megszűrjük és vákuumban besűrítjük, így 181 g szirupot kapunk, amelyben kis mennyiségben dietil-foszfit maradt viszsza. IR spektrum (FT, szilárd, cnr1): 1745 (s), 1600 (v. ), 1250 (s), 1030 (s), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
