191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
15 191987 16 PMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,28 (t, 3H, Jhh=7,5 Hz); 1,3 (t dublettje, 6H, Jhh=8 Hz, Jhp=2 Hz); 2,0 (m, 3H, PCH2, CH); 2,95 (m, 2H, CHzAr); 4,00 (q, 2H, J=7,5 Hz); 4,05 (m, 4H, Jhh=8 Hz, Jhp, 2 Hz); 7,22 (m, 511, Ar). Tömegspektrum: m/e 328 (M‘). B. (S)-2-(Dietoxi-foBzfinil)-metil-3-fenil-propánsav 1. módszer 1. művelet Mágneses keverővei, pH-próbavevövel és a nátrium-hidroxid bevezetéséhez egy kis átmérőjű tefloncsövel felszerelt 4 literes háromnyakú gomblombikban szobahőmérsékleten 21,3 g (54,6 mmól) benzil-(R,S)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propanoátot (1. példa) 1,4 g marha oc-kimotripszint tartalmazó 2,0 liter ionmentesített vízben szuszpendálunk. A reakciókeverék pH-értékét 1 n nátrium-hidroxidot adagolva pH-szabályozó készülékkel 7,2-7,4-re beállítjuk és ezen az értéken tartjuk. Amikor pH-érték csökkenése megszűnik, 200 ml telitett nátrium-kloridot és 500 ml etil-acetátot adunk a keverékhez és 30 percig erélyesen keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, még mozgékony folyadékká besűrítjük és ezt kovasavgélen flash-kroroatográf iával tisztítjuk, oldószerként etil-acetát és hexán egyenlő térfogatú keverékét használva. A kitermelés 7,89 G (74%) anyag, amely túlnyomórészben benzil-(R)-2- -(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propanoátból áll [oc]d26=-8,5° (c=1, metilalkohol). 2. művelet Az 1. művelet szerinti vizes fázist tömény sósavval 1 pH-értékűre savanyítjuk és diatomadöldön keresztül megszűrjük. Az igy kapott oldatot 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumokat összeöntve vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. így 7,38 g (90%) (S)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3- -fenil-propánsavat kapunk, mint alacsony olvadáspontú szilárd anyagot. 0p.=39-40 °C; [cc]u20=+8,9° (c=l, kloroform). Elemanalízis a CwHziPOs képletre: talált: C=55,71%, H=6,97%, számított: C=56,00%, 11=7,05%. 2 2. módszer 1. művelet Az A. rész szerint előállított 173 g (0,53 mól) etil-(R,S)-2-(dietoxi-foszfinil)-meti)-3-feni)-propanoátot szobahőmérsékleten 13,6 g marha uc-kimotrjpszint tartalmazó 20 liter ionmentesitett. vízben szuszpendálunk, közepes sebességű, felső mechanikus keverő! alkalmazva. A reakciókeverék pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával, pH-szabályozó berendezéssel 7,2-7,4-en tartjuk. 135 ml bázis beadagolása után 4 liter etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, 30 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpároljuk. 83,9 g (97%) etil-(R)-2-(dietoxi-foszfinil)-melil-3- -fenil-propanoátot kapunk. [cc]d25=-18,0° (c=l, kloroform). 2. művelet A vizes fázist tömény sósavval 1,5 pH-értékűre beállítjuk és celite-rétegen megszűrjük. Az oldathoz 1 kg nátrium-kloridot adunk és a tiszta oldatot 2x4 liter etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 79 g sárga olajat kapunk, ami hűtésre megszilárdul. [oc]d25=+8,9° (c=1, kloroform), olvadáspont: 39-40 °C. C. N-[(S)-2-Dietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3- -fenil-propil]-í)-alanin-benzilészter 7,80 g (26,2 mmól) (S)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav, 9,22 g (26,2 mmól) /j-alanin-benzilészter-p-tozilát só, 8,04 g (52,5 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 3,65 ml (26,2 mmól) trietil-amin-keverékéhez 150 ml N,N-dimetil-formamidban iners atmoszférában és jég-víz fürdőben hűtve 5,03 g (26,2 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,65 ml (26,2 mmól) trietil-amint adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 250 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 75 ml citronisavval, 75 ml telitett nátrium-hídrogén-karbonáttal, 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk és a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, az oldószer 1% metanolt tartalmazó kloroform. így 10,3 g (87%) olajat kapunk. [oc]d26=23,7° (c=l, metanol). IR spektrum (FT, szilárd, cm'1): 3280 (ni), 1740 (s), 1675 (s), 1550 (ni), 1250 (s), 1060 (s), 1030 (s). 13CMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 16,36 (CHa, Jocose,07 Hz); 61,72 (CH20, .W=6,22 Hz); 27,71 ( POI2, Jpc=140,3 Hz); 40,28 (Cl), Jpcc=14,17 Hz); 43,71 (CHzAr, Jpccc=3,07 Hz); 34,63 (CH2CH2); 33,87 (CHíCHü); 66,39 (OCH2); 173,1 (CONH, Jpccc=6,13 Hz); 172,0 (COO). Tömegspektrum: m/e 461 (M*). 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
