191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
11 191987 12 gyületek CurtiuB vagy LoBsen féle átrendezésével. A reakciókat a (Hl reakcióvázlat szemlélteti. A Curtius féle átrendezést általában úgy végezzük, hogy egy (IVa) vagy (Villa) általános képletű acil-azidot nem reaktív oldószerben, például benzolban vagy toluolban melegítjük, a melegítést rendszerint addig folytatva, amíg a nitrogénfejlődés megszűnik. Az átrendezést és annak reakciókörülményeit a szakirodalom ismerteti [.The Chemistry of the Azido Group", S. Patai kiadó, 397-405. oldal, Wiley-Interscience, New York, 1971]. A Lossen féle átrendezést végezhetjük például a .Chemical Reviews', 58. 374 (1958) irodalmi hely és itt felsorolt különböző hivatkozások alapján. A (IV) és (VIII) általános képletű vegyületek átalakítását (IVa) vagy (Villa) és (IVb) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületekké, a szakember számára ismert különböző eljárásokkal végezhetjük. Ilyen eljárásokat ismertet például Fieser és Fieser sokkötetes munkája a .Reagents for Organic Synthesis". A fent említett reagensek és termékek valamennyi lehetséges izomer formája és ezek keverékei a találmány körébe tartoznak. így például a (VII) általános képletű vegyületek cisz és transz izomerjei, mivel ezek olyan vegyületek lehetséges cisz és transz izomerjei, amelyek képletében Z jelentése CRa=CRb. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nem mindegyike állítható elő könnyen valamelyik eljárással. De a szakember számára az is nyilvánvaló, hogy ha a felsorolt eljárások közül a megfelelő módszert kiválasztjuk, akkor valamennyi találmány szerinti vegyület előállítható. Számos köztitermék, amely a találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges, kapható a kereskedelemben vagy ismert eljárásokkal vagy a jelen leírásban ismertetett eljárásokkal könnyen előállítható, A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges köztitermékeket vagy ezek előállítását a következő irodalmi helyek ismertetik: a) trialkil-foszfitek és oc,ß-telitetlen savak reakciója: Izv. Akad. Nauk S.S.S.R. Ser. Khim., 1259 (1971); b) trialkil-foszfitek és cr,£>-telitetlen észterek reakciója: Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 303 (1981), Chem. Letters, 1265 (1981); c) fém- (nátrium)-dialkil-foszfátok és -telitetlen észterek reakciója: J. Org. Chem. 37, 4396 (1972); d) foszfinát-vegyületek és <x,ß-telítetlen savkloridok reakciója: Zh. Obshch. Khim. 40, (9), 1995 (1976); e) foszfonit-félészterek előállítása: Chem. Bér., 93, 1220 (1960); f) foszfonát-észterek hidrolízise: Synthesis, 409, 412 (1982); g) Acil-azidok Curtius féle átrendezése: Int. J. Peptide Protein Rés. 21, 258 (1983); h) alkil-foszfonát-észterek hasítása brómtrimetil-szilán alkalmazásával: J. Chem. Soc. Commun. 739 (1979). A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban előforduló rövidítések a következők: CDCb = deuterizált kloroform TMS = tetrametil-szilán IE(FT) = Fourier transzformációs IR spektrum 13CMR = 13C.mal felvett MMR spektrum IR spektrumnál: (s), (m), (w) = erős, közepes, gyenge abszorpció DMSO = dimetil-szulfoxid De-DMSO = hexa-dcuteriált DMSO DC1 = deuterizált sósav 1. példa N-[(R,S)-2-(Dietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3--fenil-propiU-jâ-alamn-benzilèszter A. 2-Benzil-akrilsav-benzilészter 24,0 g (0,148 mól) 2-benzil-akrilsavat 200 ml benzil-alkoholban feloldunk, és a jégfürdőben lehűtött oldathoz iners atmoszférában 25 ml (0,343 mól) tionil-klór időt csepegtetünk. Az elegyet jégfűrdöben 15 percig keverjük, majd 5 órán át 60-70 °C-on tartjuk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kitermelés 22,0 g (59%). Forráspont: 130-135 °C (0,26 mm Hg). PMR spektrum (CDCb, ppm-ben, TMS belső standardhoz viszonyítva): 3,53 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 5,47 (széles s, 1H); 6,27 (széles s, 1H); 7,25 (széles s, 5H); 7,32 (széles s, 5H). IR spektrum: 1715, 1640 cm-1. Tömegspektrum: m/e 652 (M*). B. Benzil-(R,S )-2-(dietoxi-foszfinil)-metíl-3- -fenil-propanoát Adagoló tölcsérrel és nitrogénbevezetővel ellátott 500 ml-es háromnyakú gömblombíkba 0,20 g ásványolajos nátrium-hidridet (netto 0,10 g 4,16 mmól) készítünk, amit azután 3 térfogat (20 ml) hexánnal mosunk. Beadagolunk 200 ml toluolt, majd cseppenként 12,1 ml dietil-foszfitet (13,0 g, 94,2 mmól). A reakcióeiegyet 30 percig keverjük, majd 21,5 g (113 mmól) 2-benzil-akrilsav-benzilésztert csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd a reakciót 5,0 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, a reakciókeveréket szűrjük és bepároljuk, így 31,9 g szirupot kapunk. A terméket vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá ko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
