191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
25 191987 26 IR spektrum (FT, tisztán, cm'1): 2850-2-)G0 (in), 1733 (s), 1605 (w), 1490 (m), 1200 (s), 1170 (s) 1055 (s), 1030 (s). PMR spektrum (CDCla, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,25 (L dublettje, 6H, Jhh=7,5 Hz, Jhf=1,5 Hz); 2,02 (m, 2H, PCII2); 2,99 (m, 3H, CHzAr, CH); 4,03 (ni, 4H, Jiik=7,5 Hz, Jhp=1,5 Hz); 7,41 (m, 9H, Ar). 13CMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 16,26 (CH3, Jcoop=6,2 Hz); 26,58 (PCH2, Ji>c=142,7 Hz); 38.75 (CH, Jpcc=14,l Hz); 41,60 (CHzAr, Jpooc=3,l Hz); 62,26 (CH2O, Jcop=6,7 Hz); 177,1 (CO, Jpocc=6,2 Hz). Tömegspektrum: m/e 376 (M*). F. N-[(R,S)-3-(l,l’-Bifenil-4-il)-2-(dietoxi--foszfinil)-metil-l-oxo-propil]-/j-alanin-benzilészter 3,90 g (10,4 mmól) előző művelet szerinti propánsav, 3,64 g (10,4 mmól) /j-alanin-benzilészter-p-tozilát só, 2,81 g (20,8 mmól) 1- -hidroxi-benztriazol és 1,45 ml (10,4 mmól) trietil-amin keverékéhez 50 ml N,N-dimetil-formamidban, iners atmoszférában és jég-víz fürdőben hűtve 2,00 g (10,4 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,45 ml trietil-amint adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml 1 n citromsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium- klorid-oldattal mossuk és a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva olajat kapunk, amit kovasavgélen kromatografálva tisztítunk, az oldószer 3% metanolt tartalmazó kloroform. így 4,91 g (88) sűrű olajat kapunk. IR spektrum (FT, tisztán, cm-1): 3280 (m), 1740 (s), 1675 (s), 1600 (w), 1550 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (s) 1055 (s), 1030 (s). PMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,35 (t, 6H); 1,98 (m, 2H, PCH2); 2,40 (m, 2H, CH2CO); 2,90 (m, 3H, CHzAr CH); 3,39 (m, 2H, NCH2); 4,04 (m, 4H, CH2O); 4,96 (q, 211, OCHzAr); 6,22 (t, 1H, NH); 7,36 (m, 9H, Ar). 13CMR spektrum (CDCb, ppm, TMS belső, standardhoz viszonyítva): 16,35 (CH3.-Jct»|.=6,02 Hz); 27,69 (PCHz, Jpc=140,3 Hz); 33,81, 34,64 (ß-alanin CHz); 39,85 (CH, Jpcc=14,58 Hz); 43,6 (CH2A1', Jpocc=3,47 Hz); 61.76 (CH2O, Jcop=6,48 Hz); 66,32 (OCHzAr); 126,9, 127,1, 128,1, 128,3, 128,5, 128,8, 129,5, 135,6, 137,8, 139,5, 140,7 (Ar); 172,0 (COO); 173,0 (CON, Jpocc=6, 28 Hz); Tómegspektrum: m/e 537 (M4 ). N-f (R,S)-3-(1,1 ’-íhfrnil--l-il)-l-oxo-2-(foszfonometH)-piopiI j-J-alunin 4,7 g (8,7 mmól) előző művelet szerinti észterhez nitrogéimtmoszférában 100 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert és a hidrogén-bromid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. így szilárd anyagot kapunk, amely 100 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztva kikristályosodik. A kristályos terméket kiszűrjük, 250 ml etil-acetáttal mossuk és szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 2,54 g (75%) terméket kapunk. Olvadáspont: 193-194 °C. Elemanalizis a C19H22NÛ6P képletre: talált: C=58,41%, H=5,61%, N=3,ll%, számított: C=58,31%, 11=5,67%, N=3,58%. IR spektrum (FT, nujol mull, cm"1): 3300 (m), 2850-2000 (m), 1695 (s), 1642 (s), 1570 (ni). 13CMR (D2Û, ppm, TMS, dioxán belső standardhoz viszonyítva): 32,85 (PCH2), Jpc=130,2 Hz); 37,25 (CH, Jpcc=4,7 Hz); 39,52, 39,87 (£-alanin CHz); 45,96 (CH2Ar, Jpcoc=2,4 Hz); 127,7, 128,4, 130,0 130,5, 139,4 140,0, 141,3 (Ar); 178,6 (CON, Jpcoc=ll,6 Hz); 180,9 (COOH). Tömegspektrum: m/e 391 (M'). 11. példa 15. példa N-f (R,S)-2-( dieto.xi-l'oszfjnil)-l -oxo-3-fenil-propil ]-ß-a la nin- benzileszter A. (R,S)-2~(dietoxi-foszfinil)-3-fenil-propánsav Mágneses keverövel, csepegtető tölcsérrel és nitrogénbevezetővel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 7,5 ml (58 mmól) dietil-foszfitet és 150 ml 1,2-dimetoxi-etánt készítünk. A 0-10 °C-ra lehűtött oldathoz 4,2 g (110 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az így kapott szuszpenziót 5 °C-on 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban 12,2 g (53 mmól) 2-bróm-3-fenil-propánsavat adagolunk hozzá. 1,5 óra múlva 7 ml etilalkoholt adunk a reakciókeverékhez, a keveréket 100 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldat pH-értékét hígított sósavval 4-re savanyítjuk és néhány rész dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumókát nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 13,2 g olajat kapunk, ezt - 70 °C-os, hideg dietil-éterrel eldörzsöljük. 8,0 g szilárd anyagot kapunk, amit dietil-éterböl átkr istályosit.unk. A kitermelés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
