191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
3 191987 4 A találmány tárgya eljárás foszfortartalmú amidvegyületek, mint enkefalináz-inhibitorok előállítására. Az enkefalin természetes opiát-receptor antagonista, amelyet két pentapeptid, a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (metionin-enkefalin) és a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (leucin-enkefalin) keverékének tartanak. A továbbiakban az enkefalin elnevezés általában valamennyi ilyen vegyületre vonatkozik. Beluzzi és munkatársai ismertették [Nature, 260, 625 (1976)], hogy ha patkányok agykamréban enkefalint injektálnak, akkor az erős fájdalomcsillapító hatást fejt ki. Ismeretes továbbá a szakirodalomból, hogy az enkefalinra hat az enzimek egy csoportja, amelyek általánosan mint enkefalinázok ismertek, ezek a természetben is előfordulnak, és az enkefalint inaktiválják. A találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek az enkefalinázok működését gátolják. A 81 102 770.5, 82 108 858.0 és 82 402 314.7 számú európai szabadalmi bejelentések (nyilvánosságra hozatali számuk 38 046, 75 334, illetve 820 088) ismertetnek bizonyos foszfor tartalmú vegyületeket, amelyek enkefalináz-gátló hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletül vegyületek - a képletben R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; W hídroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benziloxicsoport; X -(CH2)p-CHR3- általános képletű csoport, amelyben p=0 vagy 1 és R3 (a) általános képletű csoport, amelyben A hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil- vagy fenilcsoport; 0 0 0 Il II II Y -CNH-, -NHCNH- vagy -NHC-0- csoport; Z p-feniléncsoport, vagy egy -(CHR4)r- általános képletű csoport, amelyben r=l, 2 vagy 3, és az R4 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, vagy benzilcsoport, 0 .11 es ha Y jelentese -CNH-, akkor r nem lehet 1; R2 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy (b) általános képletű csoport, amelyben s= 1 vagy 2, -O-CH2-O-C-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, fen-O oxi-etoxi- vagy 2, 3 dihidroxi-propoxi-csoport vagy (c) képletű csoport - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, nem-szolvatált formában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel képezett szolvát alakjában. A leírásban - ha más megjelölés nincs - az .alkil' és az .alkoxi’ kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A fenti csoportok jelentése előnyösen a következő: R1 hidrogénatom, inetil-, etil-, fenil- vagy benzilcsoport, R2 hidroxi-, metoxi-, etoxi-, fenoxi-etiloxi-, pivaloil-oxi-metiloxicsoport, egy (d) képletű csoport vagy egy (c) képletű csoport, W hidroxi-, etoxi-, vagy benziloxicsoport, X egy (e) általános képletű csoport, amelyben A hidrogénatom, fenil-, fluor-, klórvagy trifluor-metilcsoport, Y a fenti jelentésű, Z p-feniléncsoport vagy egy -CH2CHR41- általános képletű csoport, amelyben R41 hidrogénatom, hidroxi-, metil- vagy benzilcsoport, és A hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy fenilcsoport. A fenti csoportok jelentése a legelőnyösebben a következő: R1 hidrogénatom, R2 hidroxi-, metoxi-, etoxi-, fenoxi-etiloxicsoport, egy (c) vagy (d) képletű csoport, Y hidroxicsoport, X egy (e) általános képletű csoport, amelyben A a fenti jelentésű, 0 II Y -CNH-, és Z p-feniléncsoport vagy egy -CH2CHR41 általános képletű csoport, amelyben R41 a fenti jelentésű. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek például a kővetkezők: N-[l-oxo-3-fenil-2-(foszfonometil)-propil]-£salanin, N-[ 1-oxo-3-fenil-2-(foszfonometil )-propil]-ß-alanin-etilészter, N-[3-(l,l’-bifenil-4-il)-l-oxo-2-(foszfononvetil)-propil]-ß-alanin, N-[3-(4-klór-fenil)-l-oxo-2-(foszfonometil)propil]-ß-alanin, N-[3-(4-klór-fenil)-l-oxo-2-(foszfonometil)propil]-3-alanin-etilészter, N-[3-(4-fluor-feni))-l-oxo-2-(foszfonometil)propil]-ß-alanin, 3-[3-(l,l’-bifenil-4-il)-l-oxo-2-(foszfonometil)-propil]-amino-2-metil-propánsav, 3-[l-oxo-3-fenil-2-(foszfonometil)-propil]-amino-2-metil-propánsav, 3-[3-(4-klór-fenil)-l-oxo-2-(foszfonometil)propil]-amino-2-metil-propánsav, 3- [3-(4-fluor-fenil)-l-oxo-2-(foszfonometil)propil]-amino~2-metil-propánsav 4- [ l-oxo-3-fenil-2-(foszfonometii )-propil]-amino-butánsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
