191986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13béta-alkil-3-metoxi-17béta-aciloxi-gona-1,3,5(10),8,14-pentaén előállítására
2 191986 3 A találmány tárgya eljárás 13ß-alkil-3- -inetoxi-17ó-aciloxi-gona-1,3,5 (10), 8,14-pentaén előállítására. l3,ß-alkil-3-metoxi-8,L4-8zekogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14-on-17a-ol egylépcsős acilezásével/ciklizálásával. A 13ß-alkil- 3-metoxi- 17a -aciloxi- goim-1,3,5(10),8,14- -pentaén fontoB kóztitermék Bzteroidok totálszintéziséhez. Racém szteroidok totálszintézisének fejlesztése közben 1. V. Torgov és munkatársai (Tetrahedron Letters 1963, 1553-1558; CA., 58, 9161), valamint H. Smith és munkatársai [Experientia 20 (8), 418-419 (1964), J. Chem. Soc. 1963, 5072, J. Chem. Soc. 1964, 4472- -4492) olyan kondenzációs reakciókat ajánlottak, amelyekben 13ß-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9,(ll)-tetraén-14,17-dion-származékokat dl-13ß-alkil-3-metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-17-on származékokká alakítanak sav, előnyösen alkoholos sósav, illetve benzolos p-toluol-szulfonsav segítségével. Az szteroidok totálBzintézisének további fejlesztése során a fenti 8,14-szeko-14,17--dion-származékok helyett a mikrobiológiai redukcióval nyert optikailag aktív 8,14-szeko-14-on-17g-ol-származékokat alkalmazták a kondenzációs reakcióhoz az alkoholos, illetve benzolos savak mellett. így optikailag aktiv pentaenol-származékokat nyertek, amelyek köztitermékként alkalmazhatók a természetes esztradiol-3-metilészter szintéziséhez (H. Kosmol és társai: Liebigs Ann. Chem. 701, 1967, 198. oldal). C. Rufer és munkatársai azonban azt találták (Liebigs Ann. Chem. 701, 1967, 206. oldal; Liebigs Ann. Chem. 702, 1967, 141. oldal), hogy az optikailag aktiv 13ß-alkil-3-metoxi-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-14-on-17ß-ol-származékok alkalmazása során a kondenzációs reakcióban újabb problémák merülnek fel, amelyek elsősorban a 13ß-etil-sorban okoznak jelentős kitermelés-veszteségeket. A 13ß-etil-3-metoxi-gona-1,3,5 (10 ),8,14-pentaén-llli-ol esetében a tiszta termék kitermelése csupán 15%, mig a 13-metil-sorban ugyanolyan kitermelést értek el, mint a racém termék szintézisekor. Ugyanezek a szerzők azt találták, hogy ha optikailag aktív 8,14-szeko-származékokat megfelelő 17/3-acetoxi-14-on-származékokká alakítják, majd 17/J-acetoxi-pentaén-szérmazékká kondenzálják, a 13ß~etil~sorban 91%-os kitermelés érhető el. 13ß-metil-3-metoxi-17ß-acetoxi-gona-1,3,5(10) ,8,14-pentaén előállításával a 13ß-metil-sorban is lényeges kitermelés-növekedés érhető el a nem-acilezett termékkel szemben. C. Rufer és munkatársai azt találták (Liebigs Ann. Chem. 701, 1967, 206. oldal), hogy optikailag aktiv 8,14-szeko-14-on-l 7ß-olok lépcsőzetes kondenzációja, majd hidrogénezése és Birch-redukciója során a természetes ösztradiol-3-metiléter összes kitermelése 37%, mig a megfelelő acilezett 17ß-acetoxi-8,14-szeko- 14-on-származékok alkalmazása esetén a kitermelés 55%-ra növekszik. A szerzők a 13ß-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5( lü),9(l 1 )-tetraén-14-on-17/j-ol- származékok acilezését ecetsavanhidriddel és piridinnel végezték benzolos oldatban szobahőmérsékleten. A teljes acilezés után a reakcióelegyet vízre öntik, extrahálják, a piridin/ecetsavanhidrid-elegyet a benzolos extraktumból In sósavval, vízzel, nátriumhidrogén-karbonét oldattal, vízzel és nátriuinklorid oldattal történő mosással eltávolítják. A 13ß-alkil-3-metoxi-17 ß-acetoxi-8,14- szeko- go na-1,3,5(10) ,9,— (11 )-14-on-származékok benzolos extraktumát p-toluol-szulfonsavval elegyítik és tetraciklikus 13ß-alkil-3-metoxi-17ß-acetoxi-gona-1,3,5-(10),8,14-pentaén-származékká ciklizálják visszafolyatás közben történő forralással. A végtermék izolálásához a lehűtött oldatot nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel kirázzák, majd bepárolják és metanolból kristályosítják. Az eljárás hátránya, hogy technológiailag nehezen valósítható meg, elsősorban az alkalmazott acilezési reakció 48 órás időigénye miatt, ami a technológiai berendezések kedvezőtlen kihasználtságát eredményezi. A találmány célja, hogy a 13ß-alkil-3- -metoxi-17ß-acetoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-származékok előállítását az acilezési és kondenzációs reakciók javításával technológiailag egyszerűsítjük és gazdaságossá tegyük. A találmány értelmében a 13ß-alkil-3- -metoxi-17ß-aci)oxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaént 13ß-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5- ( 10 ) ,9, ( 11 )-tetraé n- 14-on-17ß-ol karbonsavanhidriddel végzett acilezésével, majd a kapott 17ß-aciloxi-vegyület ciklizálásával állítjuk elő, amelynek során a kiindulási vegyületet 40 °C és a savanhídrid forráspontja közötti hőmérsékleten acilezzük és a köztitermék izolálása nélkül víz hozzáadásával 55-90 °C közötti hőmérsékleten ciklizáljuk. A ciklizálás során csak annyi vizet adagolunk, hogy 70-90%-os karbonsav-oldat keletkezzék. A végtermék izolálásához a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel elegyítjük és kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat savmentesre mossuk, majd vákuumban bepároljuk és a desztillációs maradékot metanollal kristályosítjuk. A kristályok izolálásával és az anyalúg feldolgozásával a 13ß-alkil-3-metoxi-17ß-acetoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaént az elméleti 89-92%-os kitermelésével kapjuk (a felhasznált 90-94%-os tisztaságú 13ß-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l ,3,5(10),9,(11 )-tetraént-14- on-17fi-ol-származékra vonatkoztatva). Meglepő és előre nem látható volt az a tény, hogy a 13ß-alkil-3-metoxi-l 7ß-acetoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-származékok találmány szerinti előállítása során az acilezési és ciklizáló reakció a megadott módon lejátszódik, mivel az ismert irodalom szerint az 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
