191986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13béta-alkil-3-metoxi-17béta-aciloxi-gona-1,3,5(10),8,14-pentaén előállítására
4 191986 5 ilyen típusú acilezö reakciót csak lassan, szelektíven és kíméletesen lehet elvégezni, hogy mellékreakciók ne játszódhassanak le. Meglepő volt továbbá, hogy a reakció első fázisában az ecetsavanhidrid alkalmazásával savak segítségével csak acilezési reakció játszódik le, annak ellenére, hogy itt magas hőmérsékletet alkalmaznak. Ebben a reakciófázisban a szükséges reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ, amely szobahőmérséklet között és az alkalmazott karbonsav-származék forráspontja között változhat. Optimális reakcióidő érhető el 75-130 °C közötti,, előnyösen 95- -115 °C közötti hőmérséklet alkalmazásával. Ilyen reakciókörülmények között az acilezési reakció időigénye legfeljebb 1,5 óra. A reakcióidő letelte után, amely általában 1 óra, a reakcióelegyhez adott mennyiségű vizet adunk, amivel az ecetsavanhidridet ecetsavvá alakítjuk, illetve vizes ecetsavvá alakítjuk. A szükséges vízmennyiség az ecetsavanhidrid alkalmazott mennyiségétől függ. Általában úgy választjuk meg, hogy az ecetsavanhidrid teljes bomlása után 70%-os vizes ecetsav, vagy legfeljebb 10056-os ecetsav, előnyösen 80-9056-os ecetsavoldat keletkezhet. A víz adagolását 55 °C-nál magasabb, előnyösen 65-90 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezen a hőmérsékleten a víz hozzáadására az ecetsavanhidrid rögtön ecetsavra bomlik, és a reakció külső hűtéssel jól szabályozható. A felesleges ecetsavanhidrid bontását nem célszerű 55 °C hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten végezni, mivel ilyenkor a bomlás nagyon lassú, és csekély melegítés hatására is spontán lejátszódik, és igy a reakció nehezen szabályozható. Az acilezett 8,14-szeko-származék már az ecetsavanhidrid bontása közben részlegesen ciklizálódik a kívánt 13j3-alkil-3-metoxi-17£-acetoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén termékké, amikoris a ciklizálás 40-90 °C közötti, előnyösen 70-85 °C közötti hőmérsékleten további 1 óra alatt teljessé tehető. A köztitermék izolálása nélkül egylépésben végrehajtott acilezés és ciklizálás az irodalomból ismert eljárások lényeges kijavítását jelenti, mivel az acilezés reakcióidejét 48 óráról legfeljebb 1,5 órára csökkenti, és elmarad köztitermék feldolgozása, a piridin és az ecetsavanhidrid, illetve az ecetsav eltávolítása. A végtermék izolálásához a reakcióelegyet vízzel elegyítjük, kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos fázisokat vízzel savmentesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban be pároljuk és a maradékot metanollal kristályosítjuk. Izolálás és az anyalúg feldolgozása után a kitermelés az elméleti 89-92%-a, az alkalmazott 90-94% tisztaságú 13£-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9,( ll)-tetraén-14- -on-17/i-ol-származékra vonatkoztatva. Különlegesen tisztított kiindulási vegyület alkalma4 zásával a kitermelés 95-96%-ra növelhető. A találmány szerinti egyszerű, technikailag könnyen megvalósítható eljárás az irodalomban ismert eljárásokkal szemben a következő előnyökkel jár:- lényegesen nagyobb koncentrációértékek mellett dolgozhatunk,- 1 kg szeko-szteroidra 1,5-2,0 liter reakcióközeg számolható a korábbi 12-15 liter helyett,- a teljes átalakuláshoz lényegesen rövidebb reakcióidő szükséges,- a végtermék kristályosításáig bezárólag a teljes reakcióidő 6-7 óra a korábbi 58-62 órával szemben. A lényegesen nagyobb sztereoid-koncentráció, az egyszerűbb megvalósítás és a rövidebb reakcióidő lehetővé teszi a technológiai berendezések és a munkaidő optimális kihasználását, ami a találmány szerinti eljárás előnyeit tovább fokozza. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről anélkül, hogy az oltalmi kör ezekre korlátozódna. 1. példa 13ß-etil-3-metoxi-17ß-acetoxi-gona-l,3,5-(10),8,14-pentaén 250,0 g 13jS-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9,(ll)-tetraén-14-on-17/3-olt 250 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet kevertetés közben 105-110 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1,5 ml sósavval elegyítjük és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 75 °C hőmérsékletre állítjuk és 30 perc alatt 50 ml vízzel elegyítjük, majd további 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml kloroformmal és 1 liter vízzel elegyítjük, és jól átkeverjük. A kloroformos extraktumot leválasztjuk és a vizes fázist 3x150 ml kloroformmal ismételten extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízzel savmentesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A desztillációs maradékot a kloroform teljes eltávolítása után mintegy 700 ml kloroformban oldjuk és ezt az oldatot mintegy 400 ml térfogatra beszűkítjük, miközben a 13ß-etil-3-metoxi-17ß-acetoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén kikristályosodik. A terméket 1 éjszakán keresztül -5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük és jéghideg metanollal mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 242,0 g A kapott anyalúgot bepároljuk, a maradékot metanollal egyesítjük és kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanolból többször átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,3 g Összkitermelés: 247,3 g = az elméleti 9256-a. Olvadáspont: 76-79 °C amzo=-194cl. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
