191978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékok előállítására
A találmány új, (I) általános képle tű 4- -nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható nitro-vegyületek intermedierek a 187.350 számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnál. Evvel a módszerrel az eddig ismerteknél előnyösebben, ahogyan azt a fenti számú szabadalmi leírásban részletesen is ismertettük - a megfelelő amino-vegyületeken keresztül -, állíthatók elő hányást és gyomorüritést szabályozó hatású N-(l,2-di- 8zubsztituált-pirazolidinil)-benzamidok. A találmány szerinti új eljárás során 1.2- di8zubsztituált-hidrazin-savaddiciós sókat 1.3- bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánokkal reagáltam nk. Az új 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidinek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 és R2 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet. A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás során valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sót egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztítuált amino)-2-nitro-propánnal reagáltatunk és igy (I) általános képletű 4- -nitro-l,2-dÍ8zubsztituált-pirazolidint kapunk. Az A) reakcióvázlat képleteiben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilgyűrűn 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, amelyek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek, R3, R4, R5 és R6 pedig valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, vagy R3 és R4 és/vagy Rs és R6 szubsztituensek a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak. A leírásban használt .1-4 szénatomos alkil-csoporf megjelölés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoportot jelöl. A .fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport' olyan csoporttal van helyettesítve, amely nem reakcióképes vagy nem avatkozik bele a reakcióba, mint például a metoxicsoport. A ■fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoporf megjelölés magában foglalja a benzil- és fenetilcso portokat. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazinokat ismert mószerekkel állítjuk elő. Szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituált-rövidszénláncú-hidrazinokat az Organic Synthesis II, 208- -211. oldalon leirt, nem-szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituált-rővidszénláncú-alkiI-hidrazinokat pedig a Chemistry of Open Chain Organic Nitrogen Compounds szakkönyvben Smith, P. A. S., 2. kötet 2. fejezet [W. A. Benjamin, Inc., N. Y. (1966)] megadott módon állítunk elő. Szimmetrikus helyettesitett-f enil-rövidszé nláncú-alkil- hid razinokat úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő helyettesitett-fenil-rövidszénláncú-alkil-azinokat diboránnal reagáltatunk. Nem-szimmetrikus 1-fenil-rövidszénláncú-alkil-2-rövidszénláncú-alkil-hidrazinokat a 3,660,426 számú amerikai szabadalmi leírásban megadott módon készíthetünk. A (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropán kiindulási vegyületeket Zief, M. és Mason, J. P. módszere szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 8, 1- -5 (1943)], amelynek során például morfolint és formaldehidet reagáltatunk egymással és a kapott vegyületet nitrometánnal hozzuk reakcióba. . A találmány szerinti eljárásnál valamely (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazin savaddiciós-sót és egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánt bármely, a reakciót nem befolyásoló oldószerben vagy oldószerelegyekben reagáltathatjuk egymással szobahőmérséklet és 150 °C közötti, előnyösen 60-80 °C hőmérsékleten. Alkalmas oldószerek a metanol, etanol, 2-metoxietanol, izopropanol és hasonló oldószerek, valamint ilyen alkoholoknak aromás oldószerekkel, igy toluollal, benzollal és hasonlókkal alkotott elegyei. Halogénezett oldószerek és alkoholok elegyei ugyancsak használhatók. A hidrazinok megfelelő savaddiciÓ8 sói, igy hidrokloridjai, hidrogénszulfátjai és hasonló sók használhatók. Az (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületek szűréssel elkülöníthetők. Az -NR3R4 és az -NR5R6 csoportok a nitropropán 1,3-helyzeteiben átmeneti jellegűek és protonakceptorként szolgálnak, igy a pirazolidin-szerkezetben nem szerepelnek. Ily módon bármilyen -NR3R4 vagy -NRSRS csoporttal rendelkező nitropropánt reagáltathatunk egy adott 1,2-diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sóval, ugyanazt a 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidint kapjuk. Az előnyős szerkezetek mégis azok a heterociklusos csoportok, amelyeket R3 és R4, illetve R5 és R6 alkot a szomszédos nitrogénatommal, igy morfolino-, pirrolidino- és piperidino-csoportok, mivel ebben az esetben csak kevés mellékreakció megy végbe. E heterociklusos csoportok közül az 1,3-di-morfolino-kombináció használata előnyös. Az előnyös nitropropán kiindulási anyag tehát az 1,3-dimorfolino-2-nitropropán. Az előnyös 1,2-diszub8Ztituélt-hidrazin az 1,2-dietilhidrazin és ennek előnyős savaddiciós sója a dihidroklorid. A végterméknek tiszta formában történő előállításához a reakcióelegyből az oldószert lepároljuk, a maradékot nem-poláros oldószerben, Így toluolban oldjuk és a keletkező (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületeket szűréssel elkülönítjük. Ezután a nem-5 10 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 65
