191960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-merkapto-imidazolok előállítására
3 191960 4 A találmány tárgya eljárás helyettesített 2-merkapto-imidazol-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (I) általános képlettel - a képletben R jelentése (VI) általános képletü csoport - ebben a képletben Rí hidrogén- vagy halogénatomot jelent és n értéke 1, 2 vagy 3-, piridil-metilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -jellemezhetők. Az (I) általános képletü vegyületek fontos köztitermékek gyógyászatilag értékes 1,5- és 4(5)-imidazol-származékok, például a szabad bázis formájában a (VII) képlettel jellemezhető 4(5)-(2,3-dimetil-benzil)-imidazol előállításában. Miként említettük, az (I) általános képletü vegyületek újak. Az R helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü analóg a Bullerwell, R.A.F. és munkatársai által a J. Chem. Soc., 1951. 3030 szakirodalmi helyen publikáltakból ismert. E szakirodalmi hely szerint az 1-helyettesített vegyület szerint kálium-tiocianáttai és nátriumamalgámmal végzett reagáltatása útján állítható elő. Az új (I) általános képletü 2-merkapto-imidazol-származékokat a találmány értelmében két, korábban már ismert módszer adaptációja alapján állítjuk elő. Az egyik módszer a D-glükózamin-származékok előállítása Sattler, L. által az Adv. Carbohydr. Chemistry, 3. 113 (1984) szakirodalmi helyen, illetve a Heynes, K. és munkatársai által a Z. Naturforsch., 76. 486 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett Art Lobry de Bruyn - Alberda von Ekenstein átrendeződés, míg a másik módszer az alfa-merkapto-glükimidazolok glükózaminból és kálium-tiocianátból kiinduló, Garcia Gonzales, I. F. és Fernandez Bolanos, J. által az Annales Real. Soc. Espan. Fis. y. Quim., 44B. 233 (1948) szakirodalmi helyen, illetve von Huber, G. és munkatársai által a Helv. Chim. Acta, 43. 713 és 1787 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagként használt (III) képletü dihidroxi-aceton dimert valamely (IV) általános képletü aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk a megfelelő (II) általános képletü amino-aldehiddé, amely azután sav jelenlétében az (V) képletü kálium-tiocianáttai gyűrüzárási reakcióba lép, az (I) általános képletü imidazol-származékokat adva kiváló hozammal. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlattal szemléltetjük. Az A reakcióvázlatban R jelentése a korábban megadott. Az (1) általános képletü vegyületek szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában állíthatók elő. Az utóbbiakra példaképpen a hidrokloridokat, acetátokat vagy a szulfátokat említhetjük. A gyógyászati célra felhasználni kívánt vegyületek előállítása során a merkaptocsoportot a találmány szerinti eljárással előállított. (I) általános képletü merkapto-imidazolból salétromsavval végzett oxidálás, majd a kapott alkohol mangán-dioxiddal a megfelelő aldehiddé történő alakítása útján távolitjuk el. Az így kapott N-szubsztituált imidazol-karboxaldehidet ezután egy Grignard-reagenssel ragáltatjuk az 1,5-imidazol-származékok előállítására, és ha a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk, akkor a megfelelő 4(5,)-monoszubsztituált imidazol-származékot kapjuk. Az (I) általános képletü vegyületek szintézisét egyetlen lépésben hajtjuk végre. A dihidroxi-aceton dimert, a megfelelő amint és a kálium-tiocianátot rövidszénláncú alkoholban kombináljuk, majd sav jelenlétében reagáltatjuk egymással. A reakcióhőmérséklet 10 *’C és 100 °C közötti lehet. A 0 024 829 és 0 058 047 számú európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett, gyógyászatilag hatásos imidazol-származékok előállítása céljából azután a merkaptocsoport eltávolítására valamely (I) általános képletü vegyületet először híg salétromsavval keverünk 30-35 °C-on. Ezután az ekkor kapott alkoholt aldehiddé oxidáljuk például dioxánban 6 órán át végzett forralás útján. Ezt követően az így kapott aldehidet tetrahidrofuránban egy helyettesített fenil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk, gyógyászatilag hatásos 1,5-imidazol-származékot kapva. Ha ennek l-helyzetü helyettesítője hidrogenolizálható, helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport, akkor hidrogénezéssel 4(5)-helyettesitett imidazolok állíthatók elő. A hidrogénezésfc például híg savas oldatban megemelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa l-Benzil-2-merkapto-5-(hidroxi-metil)-imidazol Szobahőmérsékleten összekeverünk 50 ml n-butanolt, 25 g jégecetet, 21,0 g dihidroxi-aceton dimert, 34,1 g kálium-tiocianátot és 28,0 g benzil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 órán át keverjük és ezután a terméket kiszűrjük. igy 35,0 g (68,2%) mennyiségben 229- -231 °C olvadáspontú halványbarna terméket kapunk. 13C-MMR (de-DMSO, TMS): 46.35, 53.22, 112.46, 112.61, 126.69, 127.02, 128.20, 130.20, 136.92, 162.53, A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek is: l-(4-klór-benzil)-2-merkapto-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
