191938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- és 11-nitro apovinkaminsav-származékok előállítására
D 191938 6 A nitro-apovinkaminsav-származékok közül eddig csupán a 9-, illetve a 11-nitroapovlnkaminsav-metilészter vált Ismertté a 2 342 980 sz. francia szabadalmi leírásból, melyekről agyi keringés szabályozó tulajdonságot deklaráltak. Ezeket a vegyületeket a fenti leírás értelmében két úton állították elő. Az egyik reakcióút szerint az apovinkamint közvetlen nitrálásnak vetették alá, amikoris a nitro-izomerek elegyéhez jutottak. Az izomerelegyből a 9-nitro-apovinkamint metanolban végzett kristályosítással különítették el, míg a 11-nitro-apovinkamin a metanolos anyalúgban marad, és az anyalúg kromatográfiás tisztítása útján különíthető el, azonban csak amorf formában. A másik reakcióút szerint a 9-, illetve a 11-nitro-apovinkamint a megfelelő 9-, Illetve 11-nitro-vinkaminból állítják elő vízelvonás útján. Vízelvonószerként vízmentes hangyasavat használnak, a reakció hőmérséklete 100 °C, a reakcióidő meglehetősen hosszú, mégpedig 48, illetve 24 óra. A végtermékek tisztításához esetenként szintén kromatográfiás módszer szükséges. A találmány tárgyát képező eljárás egyfelől számos, különböző új 9-, Illetve 11- -nitro- apovlnkaminsav-származék előállítását teszi lehetővé, másfelől maga az eljárás Is igen sok előnnyel rendelkezik az Irodalomból a 9-, illetve 11-nitro-apovinkamln előállítására ismertté vált, az előzőekben Ismertetett francia szabadalmi leírásban levő eljáráshoz képest. Ezek az előnyök az alábbiak. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű savszármazékok, nevezetesen savhalogenidek, észterek, amidok, hidrazidok, nitrilek, a II, illetve a III általános képletű kiindulási vegyületekből és a megfelelő reakciópartnerekből mindenkor az illető vegyületek fizikai és kémiai jellegének megfelelően kiválasztott optimális eljárással állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás további gyakorlati előnye, hogy a 14-es éB a 15-ös szénatom közötti kettős kötés kialakítása nem a nitrocsoportot tartalmazó származékokból történik, mint az említett irodalmi helyen lévő egyik eljárás esetén, ugyanis ezzel a kettős kötéssel a találmányunk szerinti eljárásban mind a kiindulási II, mind a III általános képletű vegyüld már eleve rendelkezik. Az a kettős kötés az említett irodalmi hely szerint kialakítható a vinkamin-származékokbó! vízelvonással, azonban ez a folyamat nitro-származékok esetén erőteljesebb reakciókörülményeket igényel, következésképpen a mellékreakciók veszélye nagyobb, az előállítani kívánt termék egyrészt szennyezettebbé válik, másrészt az előállítás hozama is csökken. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy mód nyílik arra, hogy a 9- és a ll-nitro-származékok elválasztása azon fázisban történjék, ahol az a legelőnyösebb, például az eljárások korábbi szakaszában, még a kiindulási anyagok előállításakor. A fent említett francia irodalmi helyen ismertetett eljárást reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy az említett két izomer, a 9- és a 11-nitro-apovinkamin, mellett még mintegy 30% melléktermék is keletkezik és éppen ez az anyag okozza az anyagidban maradó 11-nitro-apovinkamin nehézkes elkülönítését. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy igen magas hozammal, könnyen elkülöníthető és rendkívül tiszta termékei eredményez. A találmányunk szerinti eljárás II általános képletű kiindulási vegyületei szintén újak, ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy az apovinkaminsavat nitráljuk, majd a kapott 9- és 11-nitro-apovinkaminsavat igen egyszerű módon elválasztjuk. A találmányunk szerinti eljárás III általános képletű kiindulási anyagait például az apovinkaminsav észterezése, amidálása stb. útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti a.) eljárás értelmében kiindulási anyagként a II általános képletű vegyületen kívül annak sói is számításba jöhetnek. Ezek a sók egyrészt savaddíciós sók lehetnek, amely sókat az előzőekben említett savakkal képezhetünk; másrészt fémsók vagy ammóniumsók is lehetnek, amelyeket ugyancsak az előzőekben említett módon valamilyen szervetlen bázissal, célszerűen alkálifémühidroxidokkal, mint amilyen a nátrium-hldroxid, kálium-hldroxld vagy ammónium-hidroxiddal képezhetünk; továbbá kvaterner sók is lehetnek, amelyeket például valamilyen 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, mint amilyen a metil-, etil-, propil-klorid, -b'-omid, jodid stb., vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfáttal, mint amilyen a dimetil-, dietil-szulfát stb., képezhetünk. A találmány szerinti a.) eljárásban, ha II általános képletű kiindulási anyag képletében M jelentése hidrogénatom, az (R^n-Y általános képletű vegyületben Y jelentése célszerűen hidroxilcsoport és n értéke 1, tehát egy sav és egy alkohol közötti reakcióról van szó, azaz közvetlen észterezésról. Ezt a reakciót célszerűen az (R1)n-Y általános képletű vegyület - mely képletben Y jelentése hidroxil-csoport, n értéke 1 és R1 jelentése a fenti - feleslegében, előnyösen a nedvesség kizárása mellett és előnyösen valamilyen katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Katalizátorként valamilyen szerves vagy szervetlen savat, mint amilyen a sósav, előnyösen gáz formájában, vagy a kénsav, a p-toluol-szulfonsav stb., és valamilyen vízmegkötőszert használhatunk, például valamilyen alkalmasan megválasztott molekulaszitál. Ez az eljárás különösen előnyös olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R jelentése -CO-OR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti a.) eljárás azon esetében amikor az (RMn-Y általános képletü 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 4
