191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
17 191933 18 1. példa (1) 6,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3--hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 6,1 g káliumkarbonát és 150 ml aceton elegyét 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a reakció lejátszódott, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és az egyesített oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán-oldószerelegyból átkristályoBÍtjuk. 7,13 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk, tűs kristályos anyagként. O.p.: 122-124 °C (bomlik). (oOd20 + 144,6 ° (C = 0,85, metanol) Oxalát: O.p.: 201-203 °C (bomlik), (kloroform, etanol, éter oldószerelegyból átkristályositva). (oc)d20 + 78,4° (C = 0,74, dimetil-formamid). (2) 6,4 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxl-5-[2-(dimetil-amlno)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 65 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml piridin elegyét 3 órán át 110 °C-on bepároljuk. A maradékot sósavas sóvá alakítjuk és aceton-etanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 4,7 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. O.p.: 127-131 °C (bomlik) (oc)d20 + 92,2° (C = 0,796, etanol) Elemanalizis a C22H2SO4SCI.HCI.I/2H2O képlet alapján: számított: C 53,44; H 5,50; N 5,67; Cl 14,34; mért: C 53,11; H 5,38; N 5,60; Cl 13,98. Maleát: Tűs, kristályos anyag (etanolból átkristályositva). O.p.: 158-160 °C, (cc)d20 + 75,4° (C = 1,0, metanol) Fumarát: Tűs, kristályos anyag (etanol-éter-oldószerelegyből átkristályositva). O.p.: 199-201 °C (bomlik). Metánszulfonát: Prlzmás, kristályos anyag (etanol-éter oldószerelegyból átkristályositva). O.p.: 147-149 °C Elemanalizis a C23H29O7N2S2CI.H2O képlet alapján: számított: C 49,05; H 5,55; N 4,62 S 11,38; Cl 6,29; mért: C 48,88; H 5,42; N 5,03; S 11,38; Cl 6,38. 2. példa (1) 6,4 g (-)-cisz-2-(4-metoxi~fenil)-3--hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,0 g 2-(dimetil-amino)-etilklorid-hidroklorid, 5,8 g káliumkarbonát és 150 ml aceton elegyet reagáltatjuk az 1—( 1 ) példa eljárása szerint. A kapott nyersterméket etilacetál-hexán-oldószerelegyból átkristályosítjuk és 6,93 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk, színtelen, tűs, kristályos anyagként. O.p.: 121-123 °C (bomlik). U)d*>: -142,7° (C = 1,04, metanol). Oxalát: O.p.: 202-204 °C (bomlik), (kloroform-etanol-éter-oldószerelegyból átkristályositva). (oc)d20: -78,4° (C = 0,88, dimetilformamid). (2) 6,35 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 65 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml piridin elegyét reagáltatjuk az 1—(2) példa eljárása szerint, a terméket sósavas sóvá alakítjuk és acetonból átkristályosítjuk. 4,28 g (-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8- -klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. O.p.: 128-132 °C (bomlik). (oc)dz0: -93,3° (C = 0,872, etanol). Elemanalizis a C22H25O4N2SCI. 1/2H20 képlet alapján: számított: C 53,44; H 5,50; N 5,67; Cl 14,34; mért: C 53,17; H 5,45; N 5,59; Cl 14,28. 3. példa (1) 6,72 g (±)-cisz-(4-metoxi-fenil)-3--hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2,58 g káliuin-hidroxid és 90 ml dimetilszulfoxid elegyét keverjük egy órán át szobahőmérsékleten. Ezután 3,16 g 2-(dimetil-amino)~etil-klorid-hidrokloridot adunk az elegyhez és 16 órán szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd a kristályos anyagot tömény sósavban oldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, majd káliumkarbonáttal raeglúgosítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot sósavas sóvá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk. 6,65 g (±)-cisz-2-(4-metoxl-fenil)-3-hldröxi-5- -l2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-aihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A terméket kloroform-etanol-éter-oldószerelegyból átkristályosítjuk és prizmás kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 136-139 °C. Elemanalizis a C20H23O3N2SCIHCU/2H2O képlet alapján: számított: C 53,96; H 5,82; N 5,99; Cl 15,17; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
