191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
15 191933 16 4. Táblázat Vizsgált vegyület Szivkoszorúér-tágitó hatás (A találmány szerinti eljárással elóállitott vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5--[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid ++ + (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 ( 5H )-on-hidroklorid +++ (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3- - dihidro-1,5-benzotiazepin-4 ( 5H )-on-oxalát +++ (Pozitív kontroll) Papaverin + 5. Kísérlet (Vérlemez-aggregáció inhibitáló hatás) Hím, Sprague-Dawley, éterrel érzéstelenített patkányok hasi aortájából vért vettünk. Kilenc térfogatrész patkányvért egy térfogatrész vizes trinátrium-citrát-oldattal elegyítettünk és az elegyet centrifugáltuk, így vérlemezben gazdag plazmát (.PRP") kaptunk az oldat felülúszójaként. Az alsó réteget továbbcentrifugáltuk a felülúszóként egy vérlemezben szegény plazmát (.PPP") kaptunk. A PRP plazma vérlemez-koncentrációját a PPP plazma segítségével 0,8 x 106/mm3 értékre állítottuk be. Ezután 200 mikroliter hígított PRP és 25 mikroliter vizsgált vegyület elegyét, amelynek végkoncentrációja 100 mikrogramm/ml volt, 2 percen át 37 °C-on kevertünk, majd 25 mikroliter kollagén-oldatot [Biochim. Biophys. Acta, 186, 254 (1969)] adtunk hozzá. A vérlemez-ag g regédét Born módszerével [Nature, 194, 927 (1962)] határoztuk meg, és ebból számítottuk a vérlemez-aggregáció-inhibiálás százalékát. A vizsgált vegyület vérlemez-aggregáció inhibiáló hatása amennyiben a vegyület kisebb, mint 10% vérlemez-aggregáció-inhibiálást mutat, .+ ", amennyiben a vizsgált vegyület 10%-nál nem kisebb vérleraez-aggregáció inhibiáló hatást mutat, de hatása kisebb, mint az acetil-szalicilsav (100 mikrogramm/ml) által kifejtett hatás; vagy .++', amennyiben a vizsgált vegyület vérlemez-aggregáció inhibiáló hatása legalább olyan erős, mint az acetil-szalicil6avé (100 mikrogramm/ml). A kísérlet eredményeit az 5. Táblázatban foglaltuk össze. 5. Táblázat Vizsgált vegyület Vérlemez-aggregáció inhibiáló hatás (A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotieazepin-4 ( 5H )-on- hidroklorid + + (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5--[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]-8-klór-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát + + (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-(dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5- benzotiazepin-4 ( 5H )-on-oxalát + + (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propionil-oxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5- benzotiazepin-4 ( 5H ) -on-oxalát ++
