191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
3 191933 4 A találmány tárgya eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására. Részletesebben, eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentésee hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különféle benzotiazepin-származékokat, közöttük 7-klór-1,5-benzotiazepin-származékokat, mint például a 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi(vagy acetoxi)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihldro-1,5-benzo-tiazepln-4(5H)-ont, Írtak le. A fenti szabadalmi leírásban leírták, hogy ezek a benzotiazepin-származékok depresszió elleni, nyugtató és/vagy szivkoszorúér-tágitó hatással rendelkeznek. Széleskörű vizsgálatok alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szlvkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képeletű vegyületekre különösképpen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Például, amennyiben spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR) orálisan 30 mg/kg dózisban (+)-cisz-2- -(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino )-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on maieátot adagolunk, a vizsgált vegyület beadagolása után 1-4 órával az SHR állatok vérnyomása 86 Hgmm vagy 68 Hgmm értékkel csökken. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős agyérés szivkoszorúér-tágitó hatással is rendelkeznek. Például, amennyiben (+)-cisz-2-(4- -metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-sósavae sót és (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5-[2-(dimetü-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot adagolunk intravénásán érzéstelenített kutyáknak, a gerinc artéria vérárama jelentős mértékben megnő és a vegyieteknek agyér-tágitó hatása a papaverinhez képest körülbelül 24-25-ször, a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridhoz képest 5- -ször erősebb. A szivkoszorúér-tágitó hatást izolált tengerimalac szivén Langerdorff módszerével határoztuk meg és a (+)-cisz-2-(4- -metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid körülbelül tízszer erősebb hatást mutatott, mint a papaverin. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a (+)-cisz-2--(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridhoz képeBt, ezenkívül hosszabb ideig megmaradó terápiás hatással (azaz hosszabb ideig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatással és hosszabb ideig fennmaradó agyér- és szivkoszorúér-tágitó hatással) rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős vérlemezke-aggregációt inhibiáló hatással is rendelkeznek, nem mutatnak jelentős mellékhatásokat (például a központi idegrendszerre) és ugyanakkor kis toxicitásuk van. Például egerek számára orálisan adagolva a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid akut toxicitás (LDso) értéke nagyobb, mint 1000 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis, maximálisan négyszénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy butilcsoport; és R2, valamint R3 jelentése szintén egyenként kis, maximálisan négyszénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy butilcsoport. A találmány Bzerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése pedig 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, melyek (I) általános képletében R1 hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, R2 és R3 metil- vagy etilcsoport, főleg azok, melyek (I) általános képletében R1 metil- vagy etilcsoport, R2 metilcsoport és R3 metil- vagy etilcsoport, leginkább pedig azok, melyek (I) általános képletében R1 metil- vagy etilcsoport és R2 és R3 metilcsoport. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek két sítereoizomer (azaz cisz- és transz izomer) és négy optikai izomer [azaz (+)-cisz, (-)-cisz, (+)-transz és (-)-transz izomer] formájában lehetnek jelen a vegyületben található két asszimmetrikus szénatom következtében; a találmány szerinti eljárás valmennyi fenti izomerre és ezek keverékére is vonatkozik. Azonban gyógyszerészeti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, különösen (+)-cisz izomerjei előnyösek. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és egy (III) általános képletű vegyület vagy reaktiv származéka, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott kondenzációs reakciójával állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
