191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
5 191933 6 A (II) általános képletü vegyületek vagy sóik és a (III) általános képletű vegyületek reaktív származékainak kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, vagy anélkül végezzük. A (II) általános képletű vegyületek alkalmazható sói lehetnek például savaddiciós sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok és hasonlók. A (III) általános képletű vegyületek reaktív származékai lehetnek például a vegyes savanhidridek (mint például a hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje), a klsszénatomszámú alifás karbonsav-anhidridek (mint például az ecetsavanhidrld, proplonsavanhldrld), és a kisszénatomszámú alifás karbonsav-halogenldek (mint például az acetil-klorld, proplonil-klorid, buti rll-klorld). A savmegkötószer lehet piridin, trietilamin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metil-pirrolidin és N-etil-N,N-diizopropil-amin. Alkalmas oldószer lehet például az ecetsav, a kloroform, a diklórmetán, a dimetilformamid és a tetrahidrofurán. (A reakciót előnyösen -10-140 °C közötti hőmérsékleten végezzük.) Amennyiben a (III) általános képletű vegyület reaktív származékaként feleslegben alkalmazott ecetsavanhidridet alkalmazunk a reakcióban, nem minden esetben szükséges oldószer alkalmazása, mert az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. Amennyiben a (III) általános képletü vegyület reaktív származékaként kis szénatomszámú alkán-karbonsav-anhidridet alkalmazunk, a reakciót előnyösen 20-140 °C közötti hőmérsékleten, amennyiben kevert savanhidridet vagy kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogenidet alkalmazunk reaktív származékként, a reakciót előnyösen -10-100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Más esetben, amennyiben a (III) általános képletű vegyületet savformában alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával végzett kondenzációs reakcióban, .a reakciót oldószerben, kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. A kondenzálószer lehet diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbodiimidazol, l-metil-2-halo-piridinium-jodid (például l-metil-2-bróm-piridinium-jodid), metoxi-acetilén és trifenilfoszfin-széntetraklorid-rendszer. Oldószerként diklórmetán, 1,2-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazható a reakcióban. A reakciót előnyösen 0-50 °C közötti, különösen előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagok a találmány szerinti eljárásban a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében található két aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt, négy optikai izomer alakjában lehetnek jelen [(+)-cisz, (-)-cisz, (+)-transz és (-)-transz izomerj. Mivel a találmány szerinti eljárás fent leirt reakciója recemizáció nélkül hajtható végre, a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok optikailag aktiv formában, amennyiben a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként az eljárásban. A (II) általános képletű kiindulási anyagok is új veyületek és a (IV) képletű vegyület és egy (V) általános képletű vegyület- R2 és R3 jelentése a fenti, X halogénatom - kondenzációjával állítható elő, használhatjuk a megfelelő sókat is. A (IV) képletű vegyület vagy sói és az (V) képletű vegyületek vagy sóik kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben végezzük. A (IV) képletű vegyület megfelelő sói például az alkálifém-sók, így a nátrium'-1 és kálium-sók. Amennyiben a (IV) képletű vegyületet szabad formában alkalmazzuk, előnyösen a reakciót egy alkálifém-vegyület jelenlétében végrehajtani. Megfelelő alkálifém-vegyület például egy alkálifém-hidroxid (Így kálium-, nátrium-hidroxid), egy alkálifém-karbonát (így kálium-, nátrium-karbonát) vagy egy alkálifém-hidrid (igy nátrlum-hldrid). Az (V) képletű vegyület sói lehetnek például a savaddiciós sók, mint a hidroklorid vagy hidrobromid. Oldószerként aceton, etilacetát, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazható. A reakciót előnyösen 0-100 °C, különösen előnyösen 20-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) képletű vegyületek is újak és az A, B vagy C eljárás szerint állíthatók elő. Az A eljárás alkalmazásával a (II) képletü vegyületet a (VI) képletű 2-amino-5-klór-tiofenol és egy (VII) általános képletű 3-(p- metoxi-fenil)-glicidát reakciójával állíthatjuk e-ló. A B eljárás szerint a (IV) képletű vegyületet (i) a (VI) képletű 2-amlno-5-klór-tlofenol és egy (VII) általános képletü 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd adott esetben (ii) a kapott (VIII) általános képletű propionát-vegyület (IX) képletű propionsav-vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (VIII) vagy (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő. A C eljárás szerint a (IV) képletű vegyület (i) a (X) képletű 2-nitro-5-klór-tiő?enol és egy (VII) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicinát reakciójával, majd (ii) a kapott (XI) általános képletű vegyület (XII) képletű vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (XII) képletű vegyület redukciójával, majd (iv) a kapott (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
