191928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-acil-2H-(1H)-piridinon származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 191 928 B 2 4. példa 3-Ciano-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piridinkarbonsav etil-észter Acetecetészter (6,5 g, 0,050 mól) és dimetü-formamid-dimetil-acetál (7,14 g 0,060 mól) elegyét argon alatt kevertettük egy éjszakán át. A kapott vöröses olajat rotációs bepárlóval koncentráltuk, a koncentrátumot tetrahidrofuránban (10 ml) oldottuk és gyorsan hozzáadtuk ciano-acetamid (4,20 g 0,050 mól) és nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal (175 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet melegítettük és egy éjszakán át 50 °C-on kevertettük. A reakcióelegyet ecetsavval PH 6-ig semlegesítettük és rotációs bepárlóval töményítettük. A maradékot 50:50 arányú diklórmetán-víz eleggyel elporítottuk, összegyűjtöttük és átkristályosítás után 4,7 g 3-ciano-l,2-dihidro-6-metü-2-oxo-5-piridinkarbonsav etü-észtert kaptunk, op. 208-210 °C. 5. példa 6-Etil-l,2-dihidro-5-[(4-metil-tio/benzoil)-2- oxo-3-piridinkarbonitril és 5(l-oxo-propil)-l,2- dihidro-6-(4-metil-tiofenil)-2-oxo-3-piridinkarbonitril l-[4-(Metü-tio)fenil]-l,3-pentándiont (2,66 g, 012 mól) és dimetü-formamid-dimetü-acetált (1,79 g, 0,015 mól) egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A kapott vörös olajat rotációs bepárlóval töményítettük, a koncentrátumot tetrahidrofuránban oldottuk, ciano-acetamid (0,84 g, 0,010 mól) és nátriumhidrid (0,26 g 0,010 mól) 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adtuk és állandó keverés közben 50 °C-on melegítettük 15 órán át, majd lehűtöttük. Az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítottuk és koncentráltuk. A maradékot diklór metánban oldottuk, 5%-os nátrium-hidrokarbonáttal extraháltuk, sós vízzel mostuk, szárítottuk (MgSO^ és szűrtük. Rotációs bepárlóval való töményítés után sárga gumit kaptunk, ami dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdult. Átkristályosítás után (etil-acetát) 1,37 g anyagot kaptunk, op. 208-210 °C. A HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) p Bondapack CN oszlop, 55% metü-alkohol (45% víz) két csúcsot mutatott hozzávetőleg 40:60 arányban. Az (I) általános képletű vegyületek szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók, így szívszélhűdés, korai és késői szívelégtelenség, bal szívkamrai szívgyengeség vagy jobb szívkamrai szívgyengeség vagy minden egyéb állapot kezelésére, amely a szívműködés erősítését igényli valamilyen kardiotonikummal. Az (I) általános képletű vegyületek szíverősítőként való alkalmazhatóságát az alkalmas oldószerben oldott tesztvegyület (0,01-10 mg/kg) korcs kutyába (bármelyik nem) való intravénás, intraperítoneális, intraduodenális vagy intragasztrikus adagolásával határozhatjuk meg. A kísérleti kutyákat elaltatjuk és előkészítjük egy megfelelő artéria (pl. femorális vagy közös nyaki verőér) és véna (pL femorális vagy külső juguláris) elkülönítésével, ezekbe 0,1%-os heparinNaoldattal töltött polietüén katétereket vezetünk, hogy a verőéri vérnyomást mérni és a vegyületeket beadni tudjuk, külön-külön. A mellkast a szegycsont szétválasztásával a középvonalon., vagy a baloldali ötödik bordaközi űrön ejtett bemetszéssel megnyitjuk és a szív alátámasztására egy perikardiális bölcsőt alakítunk ki. A jobb- vagy baloldali szívkamrához egy Walton-Brodie-féle nyúlásmérőt varrunk a miokardiális összehúzó erő mérése céljától. A felszálló aorta körül elhelyezhető egy elektromágnes áramlásmérő szonda, ami a szívből kivezető áram mínusz koszorúsér véráram mérését végzi. A szívelégtelenséget nátrium-pentobarbitál (20-40 mg/kg adagolásával és azt követő 1 - 2 mg/kg/perces folyamatos infúzióval indukáljuk. Ezeknek a szívre ható depresszánsoknak a beadását követően a jobb szívpitvari nyomás nagymértékben növekszik és a szív kivezetése erősen csökken. Ezeknek a hatásoknak a kísérleti vegyületek alkalmazásával történő megszüntetése jelzi azok kardiotonikus hatását. A kívánt hatás elérése céljától a vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában adhatjuk be a páciensnek, akit vagy orálisan, vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan kezelünk. Az adagolt gyógyszer mennyisége a betegtől, a szívelégtelenség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Orális és parenterális alkalmazáshoz a vegyület cardiotonikusan hatékony mennyisége 0,01 mg/testsúly kg/nap-tól 500 mg/testsúly/kg nap-ig, előnyösen 0,10 mg/testsúly kg/naptól 200 mg/testsúly kg/nap-ig terjed. dául 1,0-750 mg aktív hatóanyagot, előnyösen 10- 250 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális alkalmazáshoz egységnyi dózis például 5-500 mg aktív hatóanyagot, előnyösen 10-250 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat. Szükség lehet a vegyületek ismételt napi adagolására és ez a beteg állapotától és az alkalmazás módjától függően változik. Ebben a leírásban a beteg meghatározás alatt embereket és melegvérű állatokat, különösen emlősállatokat értünk. Orális alkalmazáshoz a vegyületekből szilárd vagy folyékony készítmények, példái kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók állíthatók elő. A szilárd egységnyi dózis lehet egy szokásos, zselatin-típusú kapszula, ami például csúsztatószereket és inert töltőanyagot, például laktózt, szacharózt és gabonakeményítőt tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületeket egy másik kiviteli formában szokásos tablettái Japanyagokkal tablettázzuk, például laktózzal, szacharózzal és gabonakeményítővel, kötőanyagok, például gumiarábikum, gabonakeményítő és zselatin, szétesést elősegítő szerek például burgonyakeményítő vagy alginsav, és csúsztatószerek, például sztearinsav vagy magnázium-sztearát hozzáadásával. Parenterális alkalmazásnál injektálható dózisként a vegyület valamely gyógyászati hordozóanyagot tar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
