191928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-acil-2H-(1H)-piridinon származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 191 928 B 2 A találmány új, (I) általános képletű 5-acü-2-(lH)-piridinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő szerek előállítására vonatkozik AJ.Med. Chem. 1982,25, 1477. közlemény kardiotonikumként alkalmazható imidazolon-vegyiileteket' ismertet, melyek azonban - kémiai szerkezetüket tekintve - nagymértékben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől. Az Ind. Journ. of Chemistry (Sect B, 1980, 19/B/2/151 -2) irodalmi helyen olyan (I) általános képletű vegyüieteket ismertetnek, amelyek R5 helyén alkoxi-, Ró helyén hidroxi-, metü- vagy aminocsoportot tartalmaznak A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknél R5 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)alkil-tio-fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenü- vagy (1- 4 szénatomos)alkil-tio-fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R5 etoxicsoportot és Ró metilcsoportot egyidejűleg nem jelenthet. A jelen munkában „alkil” kifejezés alatt egyenesvagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüieteket tartalmazó szerek szívelégtelenség kezelésére, azaz kardiotonikumként alkalmazhatók Az (I) képletű piridinon-vegyületeket általában a szakterületen ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. Az egyik előnyös szintézis magába foglalja egy megfelelő l-R5-3-R6-2-[(l-dimetü-amino)-metilidenil]-l,3-propándion (H) és cianocsoporttal szubsztituált acetecetsavamid reakcióját az ismert Michael-kondenzáció feltételeinek megfelelően. Előnyösen a ciano-acetamidot argon alatt, inert szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban) nátrium-hidriddel reagálta tjük, hogy olyan anion képződjék ami azután a (H) képletű diketonnal inert szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban és más hasonló oldószerben melegítés hatására kondenzálódik Előnyösen a reakció hőmérséklete 50 °C körüli, bár jól végbemegy szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten is. Néhány órás melegítést alkalmazhatunk, bár jobb, ha hagyjuk a reakciót egy éjszakán át végbemenni. Ha R5 és R^ jelentése nem ugyanaz, termékkeveréket kapunk, ami pülanatszerűen kromatografálva - oly módon, hogy a reakcióban kapott termékkeveréket 0,25-0,07 mm szemcseméretű szilikagélhez keverjük és az oszlopot megfelelő oldószerrendszerrel (például 35% etü-acetát - 65% metüénklorid) eluáljuk - jól szétválasztható. Az eluátumból vett frakciókat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. Az előbbi reakciót az A reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R5 és R6 jelentése a korábbi. Az 1 -R5-3-R^-2-[(l -dimetil-amino)-alk-üidenilj-1,3-propándionok könnyen előállíthatok a megfelelő R5, R6-l,3-propándion és a megfelelő N,N-dialldlamino-dialkoxi-metán (például dimetü-formamidacetálok) kondenzálásával az ismert kondenzációs reakciófeltételek szerint, mint például ekvimoláris mennyiségek reagáltatása alkalmasan választott inert szerves oldószerben és az elegy kevertetése 1-12 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezt a rakciót a B reakcióvázlattal jellemezzük, amelyben R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példák kapcsán mutatjuk: be. Az 1 -R6-3-R6-2-[( 1 -dialkü-amino)-metüidenü]-1,3-propándion közti termék előállítása 1 példa 2-Dimetil-anúno-menlenil-1-férni- 1,3-butándion 1 -Benzoil-aceton (24,00 g, 0,15 mól) és dimetil-formamid-dimetü-acetál keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten, argon alatt kevertettük. A kapott vörösesszínű elegyet rotációs bepárlóval töményítettük, azután tetrahidrofuránban oldottuk. A kapott oldatot kevertettük, forrásig hevítettük és lassan hexánnal hígítottuk. A zavarossági ponton a fűtést megszüntettük. Narancsszínű gumi vált kd és gyorsan megszilárdult. Az elegy jeges fürdőben való hűtése és azt követő szűrés után 25,25 g (78%) 2-dimetü-amino)-1 -fenil- 1,3-butándiont kaptunk. Olvadáspont 72-74 °C. Hasonló módon, az előbbi példában említett 1,3- propándion-származékokat a megfelelően szubsztituált analógjaival helyettesítve és lényegében az eljárást követve további intermediereket állíthatunk elő. V égtermék előállítása 2 példa 5-AcetiI-l,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridinkarbonitril Nátrium-hidrid THF-es (150 ml) kevertetett szuszpenziójához ciano-acetamidot (2,50 g 0,03 mól) adtunk és 50 °C-ra melegítettük. Az elegyet hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre és azután THF-ben (20 ml) oldott 3-[(dimetü-amino/metüenü)]-l-fenü-1,3-butándiont (6,52 g, 0,03 mól) adtunk hozzá egyszerre. A szuszpenziót melegítettük és egy éjszakán át 50 °C-on kevertettük. Hagytuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni, pH 6 eléréséig ecetsavat adtunk hozzá és rotációs bepárlókészülékkel koncentráltuk. A feldolgozás, mint az 5. példában, 3,0 g sárga port eredményezett. A port 10 G szilikagéllel (0,25-0,07 mm szemcseméretű finomságú, kevertük és pülanatszerűen kromatografáltuk 25% etü-acetát - 75% diklór-metán elegyével eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve. A 11-20. frakcióból 1,1 g5-acelü-l,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridinkarbonitrüt kaptunk, op. 259-261°. 3 példa 5 -Benzoil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin karbonitril A fenti 1. példában ismertetett kromatográfiás eljárás során a 24-40. frakcióból 1,1 g 5-benzoü-l,2-dihidro-6-metü-2-oxo-3 -pir idinkarbonitrü t kaptunk, op. 265-261 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
