191927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-cisz-2,6-lupetidin előállítására
I Találmányunk amino-cisz-2,6-lupetidin új és javított előállítási eljárására vonatkozik Az amino-cisz-2,6- lupetidin értékes gyógyszeripari közbenső termék mely - többek között - a 4-klór-N-(cisz-2,6-dimetU- piperidino)-3-szulfamoil-benzamid előállításánál alkalmazható. Utóbbi vegyület ismert, gyógyászatilag hatásos anyag. Ismeretes, hogy az N-amino-dialkil-vegyületek - más néven dialkil-hidrazo-vegyületek - a megfelelő amin nitrozálásával, majd a keletkező nitrozo-vegyület szelektív redukciójával állíthatók elő (Houben- Weyl: Meth. der Org. Chem. 10/2,38-43. old.). A nitrozálást az amino-vegyület sósavas oldatában nátriumnitrittel hűtés (0-5 °C-on) vagy melegítés (70-80 °C- on) közben végzik el. A keletkező nitrozo-vegyület vízben nem oldódik, és így elválasztható. A Helv. Chim. Ac ta 45, 7 2316 (1962) közleményben ismertetett eljárás szerint lupetidint vizes közegben kénsav jelenlétében 0-3 °C-os hőmérsékleten nitrozálnak A reakcióelegy feldolgozása többszöri éteres extrakcióval történik az extraktumokat bepárolják szárítják, majd ledesztillálják A közleményben kitermelési adatot nem közölnek Az eljárás hátránya, hogy az éteres extrakció ipari méretekben történő megvalósítása robbanásveszélyes. Ezenkívül saját kísérleteink során azt tapasztaltuk hogy amennyiben a kénsavas nitrozálás során kapott nitrozo-lupetidint vákuumdesztillációs tisztítás nélkül közvetlenül hidrogénezzük, csupán közepes kitermeléssel jutunk a kívánt amino-cisz-2,6-lupetidinhez. Az ily módon előállított nitrozo-lupetidint redukció előtt desztillációval tisztítják A kapott nitrozo-lupetidin redukciójára az irodalomban több eljárás ismeretes. A Beilstein: Handbuch der org. Chemie IV. kiadás 109. oldalán leírt eljárás szerint N-nitrozo-2,6-lupetidinnek 50-60%-os kénsavban végzett elektromos redukciója során aminocisz-2,6-lupetidin keletkezik Az eljárás azonban ipari alkalmazásra alkalmatlan és gazdaságtalan (áramfelhasználás költségei, biztonságtechnikai intézkedések stb.). Más közlemények szerint a nitrozo-lupetidint kémiai redukcióval alakítják amino-cisz-2,6-lupetidinné. A J. Am. Chem. Soc. 77, 4100 (1955) irodalmi helyen leírtak szerint nitrozo-2,6-dimetil piperidint lítium-alumínium-hidrides redukciónak vetnek alá. Az eljárás azonban számos hátrányt mutat. A lítium-aluminium-hidrid speciális és költséges redukálószer, melynek ipari méretekben történő alkalmazását a tűzés robbanásveszély miatt kerülik A J. Org. Chem. 22, 858 (1957) közlemény szerint a nitrozo-lupetidint nátrium-ditionittal redukálják Az eljárás hátránya, hogy a felhasznált redukálószer költséges, a reakcióelegy feldolgozása bonyolult, és a módszer a nagy térfogatigény miatt ipari alkalmazásra kevéssé alkalmas. A Helv. Chim. Acta 45, 7,2316 (1962) közleményben ismertetett eljárás szerint a nitrozo-lupetidint cinkkel ecetsavas közegben redukálják az eljárás azonban csupán közepes kitermeléssel végezhető el, a reakcióban felhasznált cink egyrészről drága, másrészről kör1 HU nyezetvédelmi problémákat okoz (cink-iszap). További hátrány az eljárás nagy térfogatigénye. A 2979505 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a nitrozo-lupetidin redukcióját vas(II)-szulfáttal mérgezett palládium-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel hajtják végre. A szabadalmi leírásban a nitrozo-lupetidin hidrogénezését ténylegesen példaszerűen nem ismertetik Leírják - többek között - az alifás N-nitrozo-dimetilamin és a N-nitrozo-piperidin redukcióját; utóbbi vegyület a nitrogénhez viszonyított ot-helyzetekben szubsztituálatlan. A nitrogénhez viszonyított mindkét a-helyzetben helyettesített, térbelileg erősen gátolt nitrozo-lupetidin a hidrogénezés szempontjából csökkentett reakcióképességet mutat. Az USA-beli szabadalmi leírás szerint a nitrozo-lupetidin hidrogénezését vizes vagy etanolos homogén oldatban végzik A nitrozo-lupetidinből a 2979505 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett hidrogénezéssel csupán 65%-os kitermeléssel kapunk amino-cisz-2,6-lupetidint (lásd jelen szabadalmi bejelentést 14. példa). Megemlítjük továbbá, hogy az eljárás szelektivitása csupán közepes- 60-70%-os - minthogy túlhidrogéneződés révén jelentős mennyiségben cisz-2,6-lupetidin is keletkezik Találmányunk célkitűzése a fent ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari körülmények között is kedvezően, jó kitermeléssel, nagy tisztaságú amino-cisz-2,6-lupetidint biztosító előállítási eljárás kidolgozása. Találmányunk tárgya eljárás amino-cisz-2,6-lupetidin előállítására cisz-2,6-lupetidin savas közegben történő nitrozálása és a kapott nitrozo-lupetidin vas(II)-sóval mérgezett palládium katalizátor jelenlétében történő hidrogénezése útján, oly módon, hogy az eljárást klorid-ionok kizárásával hajtjuk végre; a cisz-2,6-lupetidint ecetsav jelenlétében, 40 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten nitrozáljuk és nitrozo-lupetidin hidrogénezését vizes ammóniás közegben, 1- 10 bar nyomáson hajtjuk végre. Találmányuk alapja az a felismerés, hogy a nitrozolupetidin vas(II)-sókkal mérgezett palládium-katalizátor jelenlétében történő szelektív redukcióját klorid-ionok gátolják. Ezért a hidrogénezést az irodalom szerint nagy nyomáson (30-40 bar) kell elvégezni és a kívánt amino-cisz-2,6-lupetidin mellett cisz-2,6-lupetidin is keletkezik számottevő mennyiségben. Találmányunk célkitűzéseit a fenti felismerés alapján oly módon érjük el, hogy az amino-cisz-2,6-lupetidin előállítási eljárása során klorid-mentes környezetet biztosítunk, ill. a klorid-ionokat kizárjuk. A cisz-2,6-lupetidin nitrozálását találmányunk értelmében ecetsav jelenlétében, klorid-ionok kizárásával végezzük el. A reakciót melegítés közben 40- 55 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 50 °C-on hajtjuk végre. Reakcióközegként vizes ecetsavat alkalmazunk. Nitrozálószerként alkálifém-nitriteket, például nátrium- vagy kálium-nitritet, előnyösen nátrium-nitritet használunk. A reakció a vizes ecetsavas közegben könnyen és gyorsan lejátszódik. 927 B 2 191 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
