191920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített di- és triazolil-2-propanol-szár,azékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antimikotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
i 1 HU 191 920 B 2 A (II) általános képletű oxirán-származékok - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott- ismertek (3 111 238,3202 601 és 3237 400 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat), illetve ismert módon állíthatók elő úgy, hogy a (TV) általános képletű azolil-keton-származékot - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott -vagy a) az (V) képletű dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk ismert módon hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, 20-80 °C hőmérsékleten (J. Am. Chem. Soc. 87,1363 -1364 [1965]), vagy b) a (VI) képletű trimetil-szulfónium-metil-szulfáttal reagáltatjuk ismert módon ismert szerves oldószerben, például acetonitrüben, bázis, például nátriummetiíát jelenlétében 0-60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (Heterocycles 8, 397 [1977]). A kapott (II) általános képletű oxirán-származékokat - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - adott esetben közvetlenül, izolálás nélkül reagáltatjuk tovább. A (IV) általános képletű azolil-keton-származékok- a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - ismertek (3 048 266 és 3111238 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat), illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban szintén kiindulási vegyűletként alkalmazott azolokat a (Hl) általános képletű jellemzi. Ebben Y előnyösen az (I) általános képletű vegyületeknél megadott előnyös jelentésekkel azonos. A találmány szerinti eljárásban hígítószerként a reakciókörülmények között ismert szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, például az etanol, a metoxi-etanol és a propanol, ketonok, például a 2-butanon, a nitrilek, például az acetonitrü, az észterek, például az etil-acetát, az éterek, például a dioxán, az aromás szénhidrogének, például a benzol és a toluol és az amidok, például a dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárásban bázisként minden általánosan alkalmazott szervetlen és szerves bázist alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-karbonátok, például a nátrium- és a kálium-karbonát, az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, például a nátrium- és a kálium-médiát és -etilát, az alkálifém-hidridek például a nátrium-hidrid, valamint a rövidszénláncú tercier alkil-aminok, cikloalkil-aminok és aralkil-aminok különösen a trietil-amin. A találmány szerinti eljárás reakcióhőmérséklete széles határok között változhat. Általában 0-200 “C, előnyösen 60-150 °C hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (H) általános képletű oxirán-származélaa - a képletben Alk1, Alk2, R és X jelentése a már megadott - számítva 1-2 mól (Hl) általános képletű azolt - a képletben Y jelentése a már megadott - és adott esetben 1-2 mól bázist alkalmazunk. A végtermékeket az ismert módon izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Alk1, Alk2, X Y és R jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VH) általános képletű divagy triazolil-keton-származékot - a képletben X és Y jelentése a már megadott - egy (VEQ) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben Alk1, Alk2, és R jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatjuk ismert módon a Grignard-reakció körülményei között, vagy egy (IX) általános képletű dihalogén-alkanolszármazékot - a képletben Alk1, Alk2, Hal és R jelentése a már megadott - ismert módon egy (Hl) általános képletű azollal - a képletben Y jelentése a már megadott - reagáltatjuk (ez esetben X és Y értéke azonos). Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Alk1, Alk2, X Y és R jelentése a már megadott - savaddíciós sóit ismert módon állítjuk elő például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet - a képletben Alk1, Alk2, X Y és R jelentése a már megadott - megfelelő ismert oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a savat, például a hidrogénkloridot és a sót ismert módon például szűréssel izoláljuk, és adott esetben szerves oldószerrel történő mosással tisztítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben Alk1, Alk2, X Y és R jelentése a már megadott - és savaddíciós sóik antimikrobás, különösen erős antimikotikus hatásúak Széles antimikotikus hatásspektrumúak különösen a dermatophytok és sárjadzógomba, valamint a kétfázisú gombák, például a Candida-fajták így a Candida albicans, Epidermophyton-fajták, így az Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajták így az Aspergillus niger és az Aspergillus fimugatus, a Trichophyton-fajták így a Trichophyton mentagrophytes, a Microsporon-fajták így a Microsporon felineum, valamint a Torulopsisfajták így a Torulopsis glabrata ellen. Az előzőekben felsorolt mikroorganizmusokat csak példaként említettük meg, ezek felsorolása semmiféle korlátozást nem jelent találmányunk szempontjából. A találmány szerinti vegyületek a humángyógyászatban a következő esetekben alkalmazhatók gombás bőrbetegségek és szisztémás gombás megbetegedések, amelyeket a Trichophyton mentagryphytes és egyéb Trichophyton-fajták Mikrosporon-f ajták, Epidermophyton floccosum, sarjadzógomba és kétfázisú gombák, valamint penészgombák okoznak A vegyületek az állatgyógyászatban a következő esetekben alkalmazhatók mindenfajta bőrbetegség és szisztémás gombás megbetegedés ellen, különösen amelyeket az említett kórokozók idéznek elő. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Alk1, Alk2, X Y és R jelentése a már megadott - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyászati készítmények nem-toxikus, inert gyógyászati hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak A gyógyászati készítmények adagolási egységek formájában lehetnek jelen. Ez olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, kúpokat vagy ampullá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
