191918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191918 8 nietck (aeroszolok), kenőcsök, krémek, paszták és púderek. A találmány szerinti vegyületek liofilizálhatók, és az így kapott liofilizált termékek például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatók. Az említett készítmények lehetnek sterilezettek, valamint segédanyagokat - így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezék-, íz- és/vagy aromaanyagokat — is tartalmazhatnak. Kívánt esetben e készítmények egy vagy több további hatóanyagot — például egy vagy több antibiotikumot, vitamint és/vagy egyéb antimikotikus hatású anyagot — is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, kereskedelmi forgalomban lévő antimikotikus szerekhez (amilyen például a clotrimazol vagy a miconazol) hasonló módon adagoljuk, adagolási egységenként, előnyösen körülbelül 2 és 600 mg közötti mennyiségben, különösen 5 és 200 mg közötti menynyiségben. A napi adag előnyösen körülbelül 0,1 és 20 mg/testsúly-kg között van. A kis dózisok a parenterális, a magasabb dózisok orális adagolás esetén mértékadók. Az oráüs vagy parenterális alkalmazás különösen előnyös szisztémás Candida-fertőzésekkel szemben, például Candida albicans által előidézett fertőzésekkel szemben, továbbá a délamerikai blastomycosis és az összes organomycosis ellen, amelyeket elsősorban Candida-fajták, Actinomyceták, penészgombák és egyéb gombák idéznek elő; valamint baktériumok — különösen Gram-pozitív baktériumok — által előidézett fertőzésekkel szemben. Helyi (topikus) alkalmazás esetén — amennyiben ez az e célra alkalmas vivőanyagokkal kombinálva történik — széles higítási tartományban erős aktivitás figyelhető meg: így például az alkalmazott készítmény tömegére vonatkoztatott 0,1-10 tömeg% hatóanyagkoncentrációk alkalmasak gombák vagy baktériumok leküzdésére. Előnyös a körülbelül 1-3 tömeg%-os koncentrációk alkalmazása. Ha a találmány szerinti vegyületeket gyulladáscsökkentő vagy lipidcsökkentő szerekként használjuk, akkor orális alkalmazásuk előnyös. Ebben az esetben általában az ismert gyulladáscsökkentőkhöz (például az indometacinhoz), illetve lipidcsökkentőkhöz (például a bezafibráthoz) analóg módon adagoljuk, adagolási egységenként előnyösen körülbelül 5 és 500 mg közötti, különösen 20 és 200 mg közötti mennyiségben. A napi adag előnyösen körülbelül 0,2 és 20 mg/ /testtömeg-kg között van. Az adott beteg esetében alkalmazandó dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ. Ilyen tényezők: az adott esetben alkalmazott vegyület hatásossága, az életkor, testtömeg, a beteg általános állapota, a beteg neme, az étrend, az adagolás időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, kombináció más gyógyszerekkel, valamint az adott megbetegedés súlyossága. Ennek következtében egyes esetekben a fentebb megadott adagoknál, illetve koncentrációknál nagyobb és kisebb dózisok, illetve koncentrációk is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet vagy híg nátronlúgot adunk a reakcióelegyhez, valamilyen szerves oldószerrel — amely vízzel nem elegyedik (például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal) — extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A termék valamilyen savaddiciós sójának átkristályosítása útján is tisztítható. 1 példa 1 -/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l -imidazolil-/-propán és hidrokloridjánák előállítása 27.1 g l-/4-klór-fenoxi/-2-klór-3-/l-imidazolil/-propán (amelyet úgy kapunk, hogy 4-kIór-fenol-nátriumsó és epiklór-hidrin kölcsönhatásával előállított 1-/4- -klór-fenoxi/-2,3-epoxi-propán és imidazol reakciójával l-/4-klór-fenoxi/-3-/l-imidazolil/-2-propanolt készítünk, és ez utóbbit tionil-kloriddal reagáltatjuk/, 17,9 g 2,6-diklór-tiofenol és 7 g kálium-karbonát 1 liter acetonnal készült szuszpenzióját 4 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyület bázisformáját kapjuk, amelynek hidrokloridja 175-177 °C-on olvad. Kitermelés 85 %. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket: l-Fenoxi-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-hidriklorid, op.: 168-170 °C: 1 -/4-Fluor-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l -imidazolil/-propán-hidroklorid, op.: 153-155 °C: l-/2-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-|enil-tio/-3-/l-imidazolil/-propán-hidroklorid, op.:,179-181 °C: 1 -/2,4-Diklór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/1 -imidazolil/-propán-nitrát, op.: 134-136 °C: 1 -/4-Klór-fenil-tio/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/1 -imidazolil/-propán-hidroklorid, op.: 150-152 °C: l-/4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/2-metil-limidazolil/-propán-hidroklorid, op.: 162-163 °C: 2 példa 1 /4-Klór-fenoxi/-2-/2,6-diklór-fenil-tio/-3-/l -imidazolil/-propán-hidroklorid előállítása 44.2 g l-/4-klór-fenoxi/-2-/metánszulfonil-oxi/-3-/ /2,6-diklór-fenil-tio/-propán (amelyet úgy állítottunk elő, hogy l-/4-klór-fenoxi/-2,3-epoxi-propánt 2,6-diklór-tiofenol-nátriumsóval 1 -/4-klór-fenoxi/-3-/2,6-diklór-fenil-tio/-2-propanollá alakítunk és ez utóbbit metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk/, 20,4 g imidazol és 250 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 175-177 °C. Kitermelés 64%. Hasonló módon a többi, 1. példában felsorolt imidazolszármazékok is előállíthatok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
