191918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191918 6 for/III/-tribroiniddal vagy valamilyen szulfonsav-kloriddal reagáltatj uk. A (VI) általános képletű vegyületek általában ismertek. A (VI) általános képletű fenolt vagy tiofenolt előnyösen valamilyen sójává — különösen valamilyen fémsójává, így valamilyen alkálifémsójává (lítium-, nátrium- vagy káliumsójává) — alakítjuk. E célból a fenolt vagy tiofenolt valamilyen fémsóképző reagenssel — így például valamilyen alkálifémmel (például nátriummal), valamilyen alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (például lítium- vagy nátrium-hidriddel, nátrium- vagy kálium-amiddal), valamilyen alkálifém/alkanoláttal (amelynek alkoholrésze előnyösen 14 szénatomos, amilyen például a lítium-, nátriumvagy kálium-metanolát, a lítium-, nátrium- vagy kálium-etanolát vagy a nátrium-, kálium- vagy litium-tercier-butanolát), vagy valamilyen szerves fémvegyülettel (például butil-lítiummal, fenil-litiummal, vagy fenil-nátriummal) vagy valamilyen fém-hidroxiddal, fém-karbonáttal vagy fém-hidrogén-karbonáttal (például lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxiddal, -karbonáttal, vagy -hidrogén-karbonáttal) — kezeljük. A fenolát vagy tiofenolát előállítását előnyösen a fentebb megnevezett oldószerek egyikének jelenlétében vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. A fenolát, illetve tiofenolát (V) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját előnyösen valamilyen higítószer, például azon oldószer jelenlétében játszatjuk le, amelyet a fenolát, illetve tiofenolát előállítása során alkalmaztunk, ez az oldószer azonban helyettesíthető egy másik oldószerrel, vagy hígítható egy másik oldószerrel. A reakciót előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A fenolát vagy a tiofenolát helyben (in situ) is képezhető. Ebben az esetben egy (VI) általános képletű fenolt, illetve tiofenolt bázis jelenlétében reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel. E reakció különösen előnyösen hajtható végre úgy, hogy egy (V) képletű vegyületet egy (VI) képletű vegyülettel etanolos nátrium-hidroxid-oldatban körülbelül 5-15 órán át melegítünk. Az így kapott (I) általános képletű bázisok savakkal a szokásos módon a megfelelő savaddiciós sókká alakíthatók. Ilyen savaddiciós sók képzésére előnyösen alkalmazhatók olyan erős savak, amelyekkel fiziológiai szempontból alkalmas sók állíthatók elő. Szervetlen savakként alkalmazhatók például a kénsav, a halogénhidrogén savak — így a sósav vagy brómhidrogénsav — foszforsavak, például az ortofoszforsav, továbbá a salétromsav, és a szulfaminsav; szerves savakként alkalmazhatók alifás, aliciklusos, aril-alifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavszármazékok, így a hangyasav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, metán- és etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-ctán-szulfonsav, benzolsxulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, valamint a lauril-kénsav. Az (I) általános képletű bázisok elkülönítésére és tisztítására olyan savakkal képzett sók is alkalmazhatók, amelyekkel fiziológiai szempontból alkalmas sók nem képezhetők (ilyen sav például a pikrinsav). Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisok sóikból erős bázisokkal — így például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal — felszabadíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak. E vegyületek általában rácéin alakban vannak jelen. A kapott racemátok ismert módszerek segítségével, mechanikai vagy kémiai úton bonthatók az optikai antipódjaikra. A rácéin elcgyből előnyösen valamilyen optikailag aktív, az elválasztásra alkalmas vegyülettel diasztercomereket képezünk. Elválasztásra alkalmas vegyületek például az optikailag aktív savak, így a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav. tejsav és a különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavak, például a ß-kämforszulfonsav, valamint a kamfánsav D- és L- alakjai. Természetesen az is lehetséges, hogy az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós alkalmazása gyógyszerkészítményeknek — különösen nem kémiai — úton való előállítására. Ennek során az (1) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóikat legalább egy szilárd, cseppfolyós és/vagy félig folyós vivő- vagy segédanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk. E gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerekként alkalmazhatók. Vivőanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok vehetők számításba, amelyek különösen enterális (például orális), parenterális vagy helyi (topikus) alkalmazásra megfelelők, és a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok például; a víz, növényi olajok, szénhidrogének — így az alkilezett naftalinok — halogénezett szénhidrogének - így a difluor-diklór-metán (például aeroszollok céljára) — a benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, a szénhidrátok — így a laktóz és a keményítő — a magnézium-sztearát, talk um és a vazelin. Orális alkalmazásra különösen alkalmas gyógyszerformák a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, gyógyitalok és cseppek; rektális (végbélen át történő) alkalmazásra alkalmasak a végbélkúpok; intravaginális (hüvelyen át történő) alkalmazásra alkalmasak az ovulumok ; parenterális alkalmazásra megfelelők az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók, továbbá az implan tátumok; helyi (topikus) alkalmazásra használhatók az oldatok, lemosófolyadékok, emulziók, per-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
