191902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin előállítására
1 HU 191 902 B 2 5. példa Jód-meriI-6,6-dibróm-peniciIlanát 25 ml acetonhoz hozzáadunk 4,15 g (10,2 mmól) klór-metil-6,6-dibróm-penicillánsavat és 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten és az acetont lepároljuk, így sötét maradékot kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, az oldatot 3 x 25 ml vízzel, majd 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk 1:1 g szilikagélen, az eluálást 1:1 arányú (tf) etü-acetát/hexáneleggyel végezzük. Harminc ml-es frakciókat szedünk. A terméket a 4-6. frakciókban eluáljuk, amelyeket egyesítünk és bepárolunk, így 5,95 g színtelen olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Op. 67-68 °C. 'H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H). 6. példa Klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát-l,l-dioxid 7,1 g (17,4 mmól) klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát 75 ml etil-acetáttal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet nitrogéngáz légkörben 0 °C-on éjszakán át keverjük, etil-acetáttal 150 ml-re hígítjuk és 0 °C-on hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután elegendő nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez a felesleges persav elbontására, az elegy pH-ját 2-ről 7,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal, a szerves réteget elkülönítjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. A mosott kivonatokat MgS04 felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú (tf) toluol/hexáneleggyel végezzük, így 5,0 g (65%) kívánt dioxidot kapunk kristályos szilárd anyag alakjában. Op. 95-96 °C 1 H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H). Analízis CçH j 0NO5SBr2Cl képletre számított: C 24,59; H2,29; N3,18%; talált: C 24,63; H2.49; N3,31%. Egy második poláros komponenst különítettünk el a kromatográfiás oszlopról 0,8 g mennyiségben. Ezt a terméket a klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát alfa- és béta-szulfoxidok 9:1 arányú elegyeként azonosítottuk 'H-NMR-re. 7. példa Jód-metil-6,6-dibróm-penicillanát-l,l-dioxid 40 ml acetonhoz hozzáadunk 0,25 g (0,5 mmól) jód-metil-6,6-dibróm-penicillanátot és az elegyet addig keverjük, ameddig oldatot nem kapunk. Ezután 10 ml vizet adunk az elegyhez és annak pH-ját tömény foszforsawal 4,0-re állítjuk be. Ezt követően 158 mg (1 mmól) porított kálium-permanganátot adunk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 1,25 óra hosszat. Ezután 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd az elegy pH-ját 2,0-re állítjuk be 6 n hidrogénklorid-oldattal. Ezt követően nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez a felesleges oxidálószer elbontására (pH-2,9). A szerves réteget elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etü-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket 3 x 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 0,29 g színtelen olajat kapunk. Az olajat 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást pedig 1:1 arányú etü-acetát/hexán-eleggyel végezzük, amelynek során 15 ml-es frakciókat szedünk le. A 4. és 5. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. íly módon 0,27 g (100%) színtelen olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Op.71-73°C. 1 H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s,lH), 5,98 (dd, 2H). 8. példa Jód-metil-6béta-bróm-penicillinái-l,l-dioxid 0,12 g (0,33 mmól) klór-metil-óbétá-bróm-penicülanát-l,l-dioxid és 0,25 g (1,66 mmól) nátrium-jodid 5 ml acetonnal készített oldatát 30 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező halványsárga színű szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml etü-acetátban, majd egymás után mossuk 2 x 10 ml vízzel és 10 ml telített konyhasóoldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keletkező oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk szüárd anyag alakjában 0,14 g mennyiségben. 1 H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H). 9. példa 6béta-klór-peincillánsav-1,1 -dioxid Oxidáló oldatot készítünk 185 mg kálium-permanganátból, 0,063 ml foszforsavból és 5 ml vízből. Az oxidáló oldatot cseppenként hozzáadjuk 150 mg nátrium-6béta-klór-penicillanát 5 ml vízzel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten. A hozzáadást addig végezzük, ameddig a kálium-permanganát lila színe eltűnik. Ehhez az oxidáló oldatnak körülbelül a fele szükséges. Ezen a ponton a kálium-permanganát színét megszüntetjük szilárd nátrium-hidrogén-szulfát hozzáadásával és utána a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlethez etü-acetátot adunk és a pH-t 1,8-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget tovább extraháljuk etü-acetáttal. Az egyesített etü-acetátos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilymódon a 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 1HMNR (CD3COCD3) delta: 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H) 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
