191902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin előállítására
1 HU 191 902 B 2 10. példa Tetrabutil-ammónium-6-[D-2-(2~metoxikarboniI-l-metiI-vinil-amino)-2-feniI- acexamido]-penicillanát 33,9 g telrabutil-ammónium-liidrogénszulfátot (0,10 mól) és 50 ml 2 n NaOH-t 200 ml vízzel elegyítünk Az elegy pH-ja 6,8. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 300 ml CH2Cl2-0t és 33,9 g (0,10 mól) ampicillin-trihidrátot, majd a pH-t 4,5-ről 8,5-re növeljük 53 ml 2 n NaOH-oldat hozzáadásával. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 4 x 200 ml CH2Cl2-vel extraháljuk Az öt szerves réteget egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk így az ampicülin tetrabutü-ammóniumsóját kapjuk 54,1 g mennyiségben 91,7%-os kitermeléssel. Ezután 200 ml metü-aceto-acetátot adunk a sóhoz és a reakció folyamán képződő vizet lepároljuk 35 °C-os fürdőben és 5 Hgmm nyomáson. A cím szerinti termék egy óra múlva kezd kristályosodni. Az elegyhez 1,75 óra múlva 600 ml etü-acetátot és 200 ml hexánt adunk, majd 0-5 °C-ra hűtjük A képződött cím szerinti terméket szűréssel elkülönít jük A kapott mennyiség 53,5 g, 84,8% a sóra, 77,8% az ampicülinre számítva 'H-NMR (CDC13) delta: 7,2 (m), 5,6-5,0 (m), 4,5 (s), 4,2 (s), 3,55 (s), 3,4-2,9 (m), 1,8 (s), 1,7-0,8 (m). 11. példa 6,6-Dibróm-1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-[D-2( 2-metoxikarbonil-1 -metil-vinil)-2-fenil-acetarrúdo]-penicillanát 10,1 g 5. példa cím szerinti vegyületet (0,019 mól) feloldunk 135 ml száraz dimetü-formamidban (DMF). Ezután 19,6 g (0,029 mól) 10. példa szerint előállíottt vegyületet elkülönítve feloldunk 50 ml száraz DMF- ben és hozzáadjuk az első oldathoz. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük és kimutatjuk a kiindulási vegyület felhasználódását, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegyet használunk (Rf=0,6). A reakcióelegyet 500 ml etüacetát és 500 ml víz elegyébe öntjük A rétegeket elkülönítjük A vizes réteget 100 ml friss etil-acetáttal mossuk A szerves rétegeket egyesítjük, majd 4 x 250 ml vízzel és 2 x 250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk így 6,7 g (41%) cím szerinti terméket kapunk hab alakjában. *H-NMR (DMSO-d6) delta: 1,4-1,8 (12H,m) 1,9 (3H, s), 3,7 (3H, s) 4,45-4,7 (3H, m), 5,2 (1H, s), 5,4-5,8 (3H, m), 6,0 (2H, s), 7,5 (5H, s), 9,2-9,7 (2H, m). 12. példa 1,1 -Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillanát 1,7 g (2 mmól) előző példa szerint előállított vegyületet feloldunk 120 ml 1:1 arányú CH2Cl2/izopropanol-elegyben. Az oldathoz hozzáadunk 4,3 g 5%-os Pd/C katalizátort és az elegyet 3,5 x 102 kPa nyomáson egy óra hosszat hidrogénezzük A katalizátort diatomaföldön való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk hidrobromidsó alakjában. Kitermelés 820 mg (57%). 'H-NMR (DMSO-dó) delta: 7,5 (m), 6,2 (s), 5,7 (m), 5,6 (d), 5,3 (m), 5,2 (s), 3,8 (q) 3,5 (m), 1,5 (d). Nagy mennyiségekben történő előállításnál a hidrogénezést előnyösen egy egyenértéknyi NaHC03 vagy 1 -2 egyenértéknyi piridin jelenlétében végezzük SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) képletű szultamicillin előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Hl) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1 -3 szénatomos alkoxicsoport, Y hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és Z klór-, bróm-vagy jódatom, hidrogénnel érintkeztetünk nemesfém-katalizátor jelenlétében, a reakcióval szemben közömbös oldószerben. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben Y és Z mindegyike brómatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben Y hidrogénatom és Z brómatom. 4. Az 1., 2. vagy 3 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként palládiumot használunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
