191887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
1 191 887 2 A találmány tárgya eljárás űj 5-(helyettesített fenil)hidantoin-származékok előállítására, amelyek aldóz-reduktáz inhibitorok és így krónikus diabeteses szövődmények gyógykezelésére használhatók. Annak ellenére, hogy az inzulin alkalmazása igen elterjedt és nagyszámú szintetikus hypoglycaemiás szer van forgalomban, például szulfonil-karbamidok (például chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide) és biguanidinek (például phenformin), a még hatásosabb hypoglycaemiás szerek kutatása tovább folytatódik. Újabban a diabetes bizonyos krónikus szövődményeinek, így a diabeteses szürkehályognak, a neurózisnak és a recehártyabetegségnek a leküzdésére irányultak a kutatások. Ezek eredményeként fejlődtek ki az aldóz-reduktáz inhibitorok, olyan vegyületek, amelyek az aldóz-reduktáz enzim működését gátolják; ezek az enzimek felelősek elsősorban az aldózoknak a megfelelő poliolokká való redukciójának irányításáért. Ily módon a galaktozémiás egyének szemlencséjében a galaktit és a különböző diabeteses egyének szemlencséjében, veséjében és perifériás idegkötegében a szorbit nem kívánatos felhalmozódása megelőzhető vagy csökkenthető. Aldóz-reduktáz inhibitorokról a következő irodalmi helyeken olvashatunk: 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, ahol l,3-dioxo-lH-benz[d,e]izokinolin- 2(3Hj-ecetsavat és rokon vegyületeket, 4 200 642 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, ahol spiro-oxadiazolidin-2,4-dionokat 4 117, 230,4 130 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 és 4 282 229 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, ahol ezek mindegyikében bizonyos spiro-hidantoinokat ismerteinek és a párhuzamosan bejelentett, „Aldóz-reduktáz gátió 5-(2-alkoxi-3-helyetlesített feni!)~hidantoinok” című, 1/32567 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés. A 4 281 009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy sor 5,5-diszubsztituáit liidantoínt ismertet, amelyekben az egyik szubsztituens helyettesített feniiesoport, a másik alkilcsoport vagy egy heterogyíirűs csoport; az említett vegyületek stressz által okozott betegségek kezelésére alkalmasak. Henze és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 64., 522— 52.3. [1942]) az 5-feníl-hidantoint írják le és bizonyos 5 (mono- és diszubsztituált fenil)-hidantoin-szánnazékokat. amelyekben a szubsztituensek hidroxi-, aikoxi-, formil-, metil-, dimetil-amino-csoport vagy klóratom. Más 5-(szubsztituált fenil)-hidantoin-származékokat ismertet a 3 410 865 számú amerikai egyesült államokbeli leírás és a 2 063 206A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés. Ezen ismert 5-fenil-hidantoin-származékok egyikéről som közölték, hogy aldóz-reduktáz inhibitor vagy hogy a fenilcsoportja íio-, szulfinii- vagy szuitonjlcsoportta! van helyettesítve. Azt találtuk., hogy az (Î) általános képlettel jellemezhető bizonyos 5-(helyettesített fenil)-hidantoin-szárniazékok aldóz-reduktáz inhibitorok és krónikus diabeteses szövődmények megelőzésére és/vagv csökkentésére gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben X es Y jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy liifluor-metil csoport, 7 -S(0)n]R vagy —S02NHR’ általános képletű csoport, amelyekben m jelentése 0, 1 vagy 2. azzal a megkötéssel, hogy ha R klóralom, ni jelentése 2, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, klóratom, metoxi-metil-csoport vagy (X) általános képletű csoport, ebben a képletben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, klóiatom, fluoratom vagy brómatom, R1 hidrogénatom, furfiirilcsoport. (XI) általános képletű csoport, 16 szénatomos alkilcsoport, oinega-szubsztituált 2 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubszlitucus hidroxivagy dimetil-amino-csoport lehel, R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, P értéke 0 vagy I és 4 közötti egész szám. Az (I) általános képletű előnyös vegyületek azok. amelyekben Z -S(0)mR általános képletű csoport; m = = 2; R 1-6 szénatomos alkil- vagy (X) általános képletű csoport; n - 1 vagy 2; és amelyekben Z —SO;NIlR! ál l a - lános képletű csoport, ebben a képletben R1 fmlnriivagy (XII) általános képletű csoportot jelciit és R4 fluorvagy klóratom. Az említettek közül különösen előnyösek azok, amelyekben Y fluor- vagy klóralomof jelent, Y hidrogénatom, fluoratom, klóralom vagy mctilcsoporf és Z —IS02CH3, (XIII) vagy (XV) képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek diabeteses szövődmények, így diabeteses szürkehályog, neurózis és rccchártyabetegsegek kezelésére hatásos mennyiséget és gyógyászatilag elfogadható hordozókat tartalmazó gyógyászati készítmények szempontjából előnyős vegyületek a fentebb említett előnyös csoportokat tartalmazzák. A jelen találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak diabeteses szövődmények, így diabeteses szürkehályog, neurózis és recehártyabetegség kezelésére az (1) általános képletű vegyidet, előnyösen az X-re fentebb megadott előnyös szubsztitucnscke! tartalmazó vegyüld hatásos mennyiségének a kezelésre szoruló egyénnek való adagolásával. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése —S(0)ttlR általános képletű csoport és R jelentése klóratomtól eltérő, az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z —S02CI vagy —SOjNHR1 általános kcpletű csoportot jelent, a B rcakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az A reakciósor alkalmas kiindulási anyagai a megfelelő 2-merkapto-benzoesav-származékok. amelyek a (II) rltalános képlettel jellemezhetők, vagy a (IV) általános képletű 2-tio-benzaIdchídck. A szükséges henzoesnvvagy benzaldchid-származckok általában ismert vegyiilctck. Az irodalomban le nem írt vegyületek a szakember számára ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Az A rcakciósor első lépcsőben a (II) általános képlclű, alkalmas 2-mcrkapto-bcnzocsavnl a megfelelő 2-tnorkapto-benzil-alkohol-származékká redukáljuk a knrbqniií.söpört közvetlen, lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával. A redukciót a reakció szempontjából iners oldószerben, így diajkil-étorheu. gyűrűs étéiben, például dietiléterben, dioxánban. tetrahidro.furdnban, eülén-glikol-dimetil-éterben vagy dietilén -glikol-dimctil-éterbcn, --10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Általában a redukálandó vegyülelel a reagens oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. A reagenst a reakció teljessé tétele érdekében általában 25 %-ot is elérő feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
