191887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
1 191 887 2 alkalmazzuk. A reagálatlan és/vagy feleslegben levő reagenst elil-acetátlal bontjuk el. A reakcióterméket ismert módon különítjük el. A lítium-alumínium-hidrid mellett más hidrid-típusú redukálószer, például diizobutil-alumínium-hidrid, nátrium-dietil-alumínium-hidrid és nátrium-bisz(2-metoxictoxi)-aluinínium-liidrid is használható a benzoesav kiindulási anyagnak a megfelelő benzil-alkohollá való redukciójára. Minden említett redukálószer esetében a 2-merkaptobenzoesav helyett a (11) általános képletű 2-merkaptobcnzoesav savklorid, észter és anhidrid származéka is alkalmazható kiindulási anyagként. A következő lépés a merkapto-csoport alkilezése vagy aralkilezése, amelyet ügy valósítunk meg, hogy a (Hl) általános képletű 2-merkapto-benzil-alkoholt a reakció szempontjából iners oldószerben a megfelelő R-W alkilező- vagy aralkilezőszerrel bázis jelenlétében reagáltatjuk. Az R csoport jelentését a fentiekben meghatároztuk, W klór-, bróm- vagy jódatom vagy tozilát-csopoft. Az alkilezési vagy aralkilezési reakcióhoz megfelelő bázisok a nátrium és kálium alkoxidjai, hidridjei és hidroxidjai, valamint az olyan szerves bázisok, mint a triaíkil-aminok, piridin, dimetil-anilin és N-metil-morfolin. Az alkilező- vagy aralkilezőszerf és a (III) általános képletű merkapto-benzil-alkoholt moláris mennyiségben reagáltatjuk, az ágenst az ekvimoláris és 10 % felesleg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Nagyobb felesleg használata nem jelent további előnyt és általában gazdaságossági okokból kerülendő, A bázis mennyiségének a merkapto-benzil-alkohol mennyiségével legalább ekvivalensnek kell lennie. Az így előállított tioéter-származékot ezután aktivált mnngán-dioxiddal, a reakció szempontjából iners oldószerben, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten a (IV) általános képletű megfelelő aldehiddé oxidáljuk. A legtöbb esetben szobahőmérsékleten oxidálunk. Alkalmas, a reakció szempontjából iners oldószerek a metilcn-klorid, kloroform, aceton, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és toluol. A mçngàn-dioxidot a reakció teljessé tétele érdekében általában feleslegben, 4 és 15 közötti ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióidő természetesen a reakcióhőmérséklettől, az oxidálószer mennyiségétől és az oxidálandó vegyület természetétől függ. Általában a szükséges reakcióidő 4 és 24 óra között változik. Az oxidált, (IV) általános képletű vcgyíiletet ismert módon különítjük el, így szűréssel eltávolítjuk a mangán-dioxid feleslegét, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers, (IV) általános képletű benzaldehid-származékot kapjuk. Eft a származékot általában további tisztítás nélkül használjuk fel az A reakciósorban. A (IV) általános képletű benzaldehid-származékot ammónium-karbonátta! és kálium-^vagy nátrium)-cianiddai vizes-alkoholos oldatban, 50 C cs 60 °C közötti hőmérsékleten, 2 24 óra alatt az (V) általános képletű hidantoinná alakítjuk. A kívánt hidantoint a következő mólarányok alkalmazásakor már kielégítő mennyiségben kapjuk: benzaldehid komponens : kálium-(vagy nátrium)cianid:ammónium-karbonát = 1:2:4. A terméket ügy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az (V) általános képletű hidantoin-tio^ter vegyülefet a (VI) általános képletű megfelelő szulfoená oxidáljuk vagy közvetlenül, vagy a (VII) általános képletű szulfoxid közbenső terméken keresztül. A lépesenként végzett oxidációt úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános kcpletű tioctert nátrium-pcrjodáttal, vizes-alkoholos közegben, szobahőmérsékleten oxidáljuk, a lioclcr és nátnum-perjodát mólaránya 1 : 2. A termeket, amely a (VII) általános képletű diasztereomer szulfoxidok elegye, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal való extrakcióval különítjük el. Az (V) általános képletű tioéternek a (VI) általános képletű megfelelő szulfonil-származékká való közvetlen oxidációját könnyen megvalósíthatjuk, ha a tioétert ecetsavas közegben, —10 C szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kálium-permanganáttal reagáltatjuk. Egy mól tiqéterre 2 mól permanganátot használunk. A termeket úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatba öntjük, és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. A (VI) általános képletű szulfonil-származékot a (VII) általános képletű szulfoxid kálium-permangannlos oxidációjával is előállíthatjuk. Ugyanazt az eljárást alkalmazzuk, mint a tioéter szulfonil-származékká való oxidációjára leírtunk, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben ekvimoláris mennyiségű permanganátot használunk. A B reakciósorban a (VIII) általános kcpletű vcgyületeket, amelyek a (IX) általános képletű szulfoitamid-származékoknak közbenső termékei is, R helyén metoxímetil-csoportot tartalmazó (V) általános kcpletű vegyiiletből állítjuk elő, a vegyület és klór reakciójával, a reakció szempontjából iners oldószerben. Általában az (V) általános képletű metoxi-metiltio-éter vízzel nem elegyedő oldószer és víz elegyével készült oldatába 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten klórgázt vezetünk, amíg a sárga szín megmarad. A reakcióelegyet vizes híg nátritimhidrogén-szulfit oldathoz adjuk, és a terméket extrakcióval nyerjük ki. Ehhez a reakcióhoz alkalmas oldószerek a dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-diinetoxi-etán (tnonoglim) és dietilén-glikol-dimetil-éter (diglim). A (VIII) általános képletű szulfonil-kloridokat úgy alakítjuk (IX) általános képletű szulfonamidokká, hogy a megfelelő, H2N—R1 általános képletű nminokkal. a reakció szempontjából iners oldószerben, 0 °C cs 50 °C között' hőmérsékleten a reakció teljes végbemcncteléig reagáltatjuk. Különféle oldószereket alkalmazhatunk, például metilén-kloridot, kloroformot, dioxánt. fetrahidrofurdnt, monoglimet, diglimet és alkoholokat. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet híg vizes savba öntjük, majd a kapott oldatot vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. Az új, (I) általános kcpletű vegyíilctek cs gvógyászatilag elfogadható sóik az aldóz-reduktáz inhibitoraiként a diabeteses szövődmények, így a diabeteses sz.ürkeliályog, recehártya betegségek és neurózis kezelésére alkalmasak. A leírásban a kezelés az ilyen körülmények megelőzését cs enyhítését is jelenti. Á vcgyülctekcl a kezelésre szoruló egyéneknek a különböző hagyományos adagolási módokon, orálisan, parenterálisan és helyileg adhatjuk. Általában ezeket a vegyüteteket orálisait vagy parenterálisan, naponta 0,25 és 25 mg/tcstlömcgkg mennyiségben, előnyösen 1,0 és 10 mg/kg mennyiségben adjuk be a kezelendő egyénnek. A beteg állapotától függő?ji azonban a dózis szükségszerűen megváltozhat. A beadásért felelős személy minden esetben meghatározza az egyes betegeknek megfelelő dózist. A találmány szerinti új vegyületek külön vagy gyógyá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
