191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 Ha az (1) általános képletű vegyületben R3 helyettesítő nem hidrogénatom vagy metilcsoport, az R3 helyettesítőt az előállítási eljárás közbenső szakaszában visszük be a vegyületbe. Például a 2. reakcióvázlaton szereplő (15) általános képletű aldehidhez Grignard-reagenst adva, majd a kapott köztiterméket hidrolizálva a (6) általános képletű vegyülettel analóg alkoholt kapunk. A (15) általános képletű aldehid a 2. reakcióvázlaton feltüntetett módon, vagy más ismert eljárásokkal állítható elő. Ezen kívül más, az alkilcsoportoknak aldehidekbe vagy ketonokba való bevitelére alkalmas, jól ismert eljárások is alkalmazhatók. Az 1. reakcióvázlaton olyan (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, melyben R3 jelentése metilcsoport. Az 1. reakcióvázlaton szereplőknek megfelelő, de R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő. Ez utóbbi esetben (10) képletű 1,3-ditiánt reagáltatunk n-butil-lítiummal. A kapott (11) képletű lítiumsót ezután (12) képletű, kereskedelmi forgalomban kapható N-metil-4-piperidonnal oldószeres közegben, például tetrahidrofuránban reagáltatva a (13) képletű alkoholt nyerjük. A (13) képletű alkoholt a már ismertetett (3) általános képletű helyettesített vagy helyettesítő nélküli o-halogén-benzil-kloriddal reagáltatjuk. A reagáltatást oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, például kálium-terc-butílát jelenlétében végezzük. így (14) általános képletű keton-származékot nyerünk, melyet higany(II)-oxiddal, bór-trifluorid jelenlétében, oldatban reagáltatva a (15) általános képletű ketont kapjuk. A (16) általános képletű alkoholt a (15) általános képletű ketonból állítjuk elő az 1. reakcióvázlaton szereplő (6) általános képletű alkohol előállítására ismertetett eljárással. A (16) általános képletű alkoholból ezután az előzőekben ismertetett módon végzett gyűrűzárással a (17) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Ha a tercier aminocsoportot szekunder aminocsoporttá alakítjuk, az Rí helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok, a piperidin nitrogénjét az előzőekben leírt módon, adott esetben helyettesített alkilvagy alkenil-halogenidekkel vagy egy-szulfonát-észterrel alkilezve. A szekunder amínocsoport a (17) általános képletű vegyületet fenil-klór-formiáttal (18) általános képletű vegyületté alakítva, azaz a nitrogénhez kötődő metilcsoportot fenoxi-karbonil-csoporttá alakítva, majd a (18) általános képletű vegyületet oldószerben, például metanolban, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (19) általános képletű szabad bázissá alakítva hozható létre. A (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállítására megadott eljárásokkal állíthatók elő. Egyes esetekben az R* helyettesítőt tartalmazó piperidin-gyűrűt a kívánt helyettesítő bevitele céljából tovább kell reagáltatni. Például az Rf helyettesítőként ciano-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű heiyettesítetlen piperidint klór-acetonitrillel reagáltatva állíthatjuk elő. A ciano-metil-csoportot a nitril redukálásával, például bór-hidriddel redukálva, (3-aminoetil-csoporttá alakítjuk. Az amino-etil-csoporttal helyettesített piperidint S-metil-izotiokarbamiddal savas pH-jú vizes-alkoholos közegben reagáltatva Rf helyettesítőként 0-guanidino-etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet nyerünk. Ha fentihez hasonló módon (3-ciano-etil-csoportta! helyettesített piperidint redukálunk, például lítium-alumínium-hidriddel, olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, melyben Rf jelentése y-amino-propil-csoport. , A /?-ciano-etil-csoporttal helyettesített piperidin egy (8) ' általános képletű heiyettesítetlen piperidin akrilnitrillel végzett cianoetilezésével állítható elő. Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rf helyettesítő a láncvégen hidroxil-csoportot tartalmaz, U a megfelelő észter redukálásával állíthatók elő. Például az Rf jelentésében (3-hidroxi-etil-csoporttal helyettesített (II) általános képletű piperidint a megfelelő etil-acetátból líiium-alumínium-hidriddel végzett redukálással állítjuk elő'. A (8) általános képletű heiyettesítetlen piperidinek * alkil-szulfonáttal való alkilezésévei ugyancsak (II) általános képletű vegyületeket nyerünk. Például az Rf helyettesítőként (58) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy (8) általános kcpletfí helyet- 2( tesíteílen piperidin és 3-(2-metil-indol-3-ii)-propil-benzolszulfcnát reagáltatásáva1 nyerjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rf jelentése cianocsoport, a megfelelő (8) általános képle ű heiyettesítetlen piperidin és brómcián reagáltatá- 2i sával állítjuk elő. A kapott vegyületből előállíthatjuk a megfelelő karboximidsav-észtert a cianocsoportot bázikus a kálifémvegyülettel, például nátrium-metiláttal vagy nátrirm-etiláttal reagáltatva. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek Rf helyén amidcsoportot tartal- 3( maznrk, egy (8) általános képletű heiyettesítetlen piperidinhől egy szerves izocianáttal, például metil- vagy etilizocir náttai, szokásos módon állítható elő. A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek minden íztereoizomerjének - beleértve az enantiomereket és dk sztereomereket is - előállítása. Az izomerek elegye is alkilmas emlősök magas vérnyomásának kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek és az előállítási eljárás köztitermékei szabad bázis vagy savaddícíós só formájában lehetnek jelen. Például, gyakran 4Q alkalmazott, kényelmes elkülönítési módszer a vegyületnek a reakcióelegyből gyógyászati célra alkalmas anionnal bíró savval végzett lecsapása. A csapadékot ezután kinyerjük az elegyből, tisztítjuk és a kapott sót kívánt esetben lúgos közegben szabad bázissá alakítjuk. 45 A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásuk folytán alkalmasak emlősök magas vérnyomásának kezelésére. A vérnyomáscsökkentő aktivításr spontán magasvérnyomásos patkányokon vizsgáltuk sz A. Schwartz [Ed., Methods in Pharmacology. Vol. I 50 p. 135, Appleton Century Crafts, New York (1971)] által leírt indirekt farok-vérnyomás mérési módszerrel. A vizsgálat során az állatoknak 3 napon át orálisan adagoltuk a szert. Mind a vizsgálati csoport, mint a kontroll csoport 5—5 állatból állt. A vérnyomás esését az adago- 55 lást követő harmadik napon mértük. A vérnyomáscsökkentő aktivitást az átlagos artériás vérnyomás Hgmm-ben kifejezett esésének értékében adjuk meg. Néhány, a találmány szerint előállított vegyületet ily módon spontán magíisvérnyomásos patkányokon (SMP) megvizsgálva az 50 I- táblázatban szereplő eredményeket kaptuk. Az alkalmazott dózist az egyes állatoknak p. o. beadott mg vizsgált vegyület/testsúly kg értékben adjuk meg. 2 5
