191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 1. táblázat Előállítási (Ib) általános képletű vegyület, melyben a helyettesítők SPM Dózis példa száma SÓ X Ri Hgmm mg/kg p. 0. 36. c2h2o4 H H-42 50 8. c2h2o4 H (59) képletű csoport (60) képletű csoport-102 50 9. C4 H4 04 H-34 50 10. C4 H4 04 H (61) képletű csoport-18 50 11. C2H2 04 H (62) képletű csoport-17 50 12. C4 H4 04 H (63) képletű c söpört-20 50 16. c2h2o4 ci (63) képletű csoport-47 50 17. C2 H2 04 a (62) képletű csoport-43 50-23 3 14. HC1 H (64) képletű csoport-34 50 18. c2h2o4 Cl (59) képletű csoport-41 0,3 19. C2 H2 04 Cl (61) képletű csoport-43 10 23. — H (65) képletű csoport-31 10 20. HC1 Cl (66) képletű c söpört-15 50 24. C2 H2 04 H (67) képletű csoport-24 50 21. C2 H2 04 Br (59) képletű csoport-74 50-63 3 15. C2H2 04 H (68) képletű csoport-27 50 29. HC1 F (62) képletű csoport-34 50 30. HC1 F (59) képletű csoport-126 50 A táblázatban ismertetett adatok mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek eredményesen alkalmazhatók emlősök magas vérnyomásának kezelésére. E vegyületek hatását a jól ismert a-metil-dopával elérhető hatáshoz hasonlítva is kedvezőnek mondhatjuk az eredményt, ez utóbbit ugyanis spontán magasvémyomásos patkányoknak 50 mg/kg dózisban 5 napon át p. o. adagolva 40 Hgmm vérnyomáscsökkenést érünk el. A találmány szerint előállított vegyületek emlősöknek beadva analgetikus hatást is kifejtenek. Az analgetikus hatás kimutatására egéren fenil-kinonnal kiváltott vonaglásos (PQW) tesztet alkalmaztunk. A tesztet a Siegmund, E., Cadmus, R. és Lu, G. [proc. Soc. Exptl. Bio. Med., 95, 729 (1957)] által módosított formában alkalmaztuk. 12,5 mg fenil-p-benzokinont 5 ml 95 %-os etanolban oldunk, desztillált vízzel 100 ml-re feltöltjük és 10 ml/kg mennyiségben ip. adjuk be egereknek. Ennek hatására jellegzetes „vonaglás” következik be, mely egy vagy több láb befelé fordulásában és megcsavaródásában, a törzs elfordulásában, a hasfal behúzódásában, a gerincoszlop előregörbülésében és a hát ívelésében nyilvánul meg. Összesen 28 hím, CD-I törzsből származó, 18-30 g súlyú egéren vizsgáltuk a reagálás idejét. Az állatok táplálékot és vizet ad libitum kaptak. A vizsgálandó gyógy^ szereket desztillált vízben oldottuk, ha oldhatatlannak bizonyultak, egy csepp megfelelő felületaktív szert adtunk hozzájuk. Csoportonként öt, összesen 20 állatnak adtuk be a ''izsgálandó gyógyszereket 15, 30,45, illetve 60 perccel a fenil-kinon injektálását megelőzően. A két kontroll csoport tagjainak fentivel azonos mennyiségű hordozóanyagot adtunk. A fenil-kinon beadását követően az egereket egyenként elkülönítve I literes főzőpohárba helyeztük és 5 perces várakozási idő után 10 percen át megfigyelés alatt tartottuk őket, vonaglásaik számát feljegyeztük. A gátlás % számítását a következő képlet szerint végeztük: X vonaglás a kontroll csoportban — X vonaglás a kezelt csoportban ^ ^ X vonaglás a kontrol! csoportban Azt az időtartamot tekintjük csúcsidőnek, melyhez a legnagyobb gátlás % tartozik. A 65 %-nál kisebb gátlást kiváltó vegyületeket minimális aktivitásúnak tekintjük. Az alkalmazott dózis hatását a reagálás idejének vizsgálatához hasonlóan mértük, de 10 állatból álló csoportokon végeztük a vizsgálatot és a gyógyszert aktivitásának már kimért csúcsidejének megfelelően adtuk be. 50 állatból 4 gyógyszerrel és egy hordozóanyaggal kezelt csoportot alakítottunk ki. Az állatoknak randomizált módon adtuk az egyes dózisokat és így végeztük a vizsgálatot is. Számítógépen, lineáris regressziós analízissel be- 60 csült ED50 értéket számítottunk. Eredményeinket a II. táblázatban ismertetjük. 6
