191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
191 874 2 számított: C% = 63,27, H% = 5,69, N% = 2,59; talált: C % = 63,29, H% = 5,68, N% = 2,37. 1 Elemzési eredmények a C29H3iCl2F2N03 összegképlet alapján : 83. példa 7-Klór-2-metil-r-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil}spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]hidrogén-kloríd előállítása 6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml nn-butil-acetátban szuszpendálunk 6,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 6,1 g (20,7 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil-kloridot adunk bozzá, és az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és rotációs desztilláló berendezésben szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetátból átkristályosítjuk, míg reprodukálható olvadáspontú terméket nem nyerünk. Ily módon 18,1 %-os hozammal 2,0 g (3,6 mmól) 7-klór- 2 - meri! - 1’ - [5,5 - bisz(4 - fluor - fenil) - pen til] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] -hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10: : 1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-Cjs, p-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 2,7 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspekírum (MH+ = 526), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vcgyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 132—137 °C. Elemzési eredmények a C3iH35C12F2N02 összegképlet alapján : számított: C% = 66,18, H% = 6,28, N% = 2,49; talált: C % = 65,43, H% = 6,39, N% = 2,38. 84. példa V -(4,4-Diciklohexil-butil)-7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 5,0 g (16,4 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-bcnzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk és 6 g kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,7 g (16,4 mmól) 4,4-diciklohexil-butil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra viszszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bcpároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 40,7 %-os hozammal 3,5 g (6,7 mmól) r-(4.4-diciklohexil-butil)- 7 - klór - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-k!oridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán : etil-acetát : metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8, diklór-mctán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 498), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vcgyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 246—250 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C30H47C12N02 *HC1 összegképlet alapján : számított: C% = 68,67, H% = 9,05, N% = 2,67; talált: C % = 69,13, H% = 8,87, N% = 2,52. 85. példa 2-Metil-V-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-spiro\2H-l,4-benzodioxepin-3(5HJ,4’-piperidin\-hidrogénklorid előállítása 5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzolioxepin-3(5H),4’-piperidin j-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml toiuolban oldjuk és 2,9 g (19,5 mmól) 1,2-cpoxi-3-fenoxipropánnal 7 órán át keverjük visszafolyatás mellett forralva. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—9. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük; és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 41,0 %os hozammal 3,2 g (7,6 mmól) 2-metil-r-l(2-hídroxi-3-fenoxi - propil) - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - ?(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán : etil-acetát : metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán : metil : alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 384), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vcgyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 242—245 C. Elemzési eredmények a C23II30ClNO4 összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6t> 34
