191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 számított: C% = 67,73, H% = 6,25, N% = 2,63; talált: C % = 67,53, H% = 6,29, N% = 2,55. Elemzési eredmények a C3oH33C1F3N02 összegképlet alapján : 74. példa r -[4-f4-Fluor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l,4- benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 3,3 g (17,4 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etíl-acetát és etil-alkohol elegyébó'l átkristályosítjuk. Ily módon 52,6 %-os hozammal 4,0 g (9,2 mmól) 1 ’-[4-(4-fIuor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etilacetát :metil-alkohol .ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s Cj 3 > ju-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 3,1 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MIR = 402), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 201-205 °C. Elemzési eredmények a C24H3C1F2N02 összegképlet alapján : számított: C% = 65,82, H% = 6,90, N% = 3,20; talált: C% = 65,83, H% = 7,04, N% = 3,30. 75. példa l’-[4-(4-Fluor-fenil)-butiI\-7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H), 4’ -piperidin ]-h idrogén-klorid előállítása 5,0 g (16,4 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 3,2 g (17,2 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk az oldatból. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 71,3 %-os hozammal 5,3 g (11,7 mmól) l’-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-7-klór-2- metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ -píperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vekor yrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagcleu hexán : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Wí ter’s-Cjg, ^-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mó./l ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség ír =3,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 418), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 213—216 C. Elemzési eredmények a C24H30Cl2FNO2 összegképlet alapján: szánított: C% = 63,44, H% = 6,65, N% = 3,08; talált: C % = 63,14, H% = 6,71, N% = 3,16. 76. példa r-[4,4-bisz(3-Fluor-fenil)-butil-7-klór-2-metil-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogénklorid előállítása 5,0 g (16,4 mmól) 7-k!ór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzoéioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg káliumjodidot és 4,6 g (16,4 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk és nitiogénatmoszférában keverjük. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 49,0 %-os hozammal 4,6 g (8,4 mmól) 1 ’-[4,4- bis:'.(3 - fluor - fenil) - butil] - 7 - klór - 2 - metil - spiro* [2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán :efilacc tát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10: 10: 1 : : 0 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s- Cjb, ju-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/l ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, = 5,0 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 512), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapó t termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 186—188 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
