191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
191 874 2 számított: C% = 65,68, H% = 6,08, N% = 2,55; talált: C% = 65,63, H% = 6,10, N% = 2,44. 1 Elemzési eredmények a C30H33Cl2F2NO2 képlet alapján: 77. példa 1 ’-A cetil-2-metil- 7-nitro-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4’ -piperidin] előállítása 0,4 g nátrium-nitritet 500 ml-es gömblombikban nitrogénatmoszférában 100 ml 70 %-os, —10 °C-ra lehűtött salétromsavban oldunk. Az oldathoz 20 g (72,7 mmól) szilárd r-acetil-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-t adunk oly módon, hogy az elegy hőmérsékletét az adagolás során —5 °C alatt tartjuk. 1,5 órás reagálás után az elegyet lassan hagyjuk 4-10 °C-ra melegedni. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. A reakcióelegyet ezután 1000 ml jeges vízbe öntjük, majd éterrel néhányszor extraháljuk. (Az éter összes mennyisége 2,5 1.) A sárga színű szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiás eljárással, szilikagélen hexán: etil-acetát :metil-alkohol 10:15:0,5 arányú eleggyel eluálva tisztítjuk. 100 m-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 10—22. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 19,0 %-os hozammal 4,4 g (13,8 mmól) 1 ’-acetil-2-metil-7-nitrospiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : metil-alkohol 10:15:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C1B,/u-Bondapak, 35 %-os acetonitril-víz-elegy, 2,5 ml/perc áramlási sebesség, tR = 8,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 321), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 190—193 °C. Elemzési eredmények a C16H20N2O5 összegképlet alapján: számított: C% = 59,98, H% = 6,31, N%=8,74; talált; C% = 59,71, H% = 6,30, N% = 8,63. 78. példa 2-Metil- 7-nitro-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4’ -piperidin }-hidrogén-klorid előállítása 2,2 g (6,9 mmól) l’-acetil-2-metil-7-nitro-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nitrogénatmoszférában 28 ml 6 n hidrogén-kloríd-oldatban szuszpendálunk. Az elegyet éjszakán át keverjük és visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott oldatot 5 °C-ra hűtve színtelen kristályok válnak ki. A kapott kristályokat kiszűrjük és hideg inetil-alkohollal mossuk, majd 100 °C-on szárítjuk. 92,8 %-os hozammal 2,0 g (6,4 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen etil-alkohol : ammóniumhidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-Cis, p-Bondapak, 35 % acetonitriles 65 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 1,5 ml/perc áramlási sebesség, ír =3,4 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 279), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 206—301 ’C (bomlik). Elemzési eredmények a C]4H19CiN204 összegképlet alapján : számított: C% = 53,42, H% = 6,10, N% = 8,90; talált: C % = 53,17, 11% = 6,08, N% = 9,05. 79. példa 7-Klór-2-metil-V-[bisz(4-fluor-fenil)-metH\-spiro\2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin ]-hidrogén-klorid előállítása 4,3 g (14,1 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keverjük 4,5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg káliumjodiddal és 3,7 g (15,6 mmól) bisz(4-fluor-fenil)-metilkloriddal. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd rotációs desztilláló ■ készüléken szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot vízmentes éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót, majd a kapott sót toluol, etil-acetát cs etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 27,8 %-os hozammal 2,0 g (4,0 mmól) 7-kIór-2-metiM’[bisz(4 - fluor - fenil) - metil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-k!oridot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : metil-alkohol : :ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s- CI8. ju-Bondapak, 65 % Ecetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 2,0 ml/perc áramlási sebessége, tR = 11,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH+ = 470), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 251—255 °C. Elemzési eredmények a C27H27C12F2N02 összegképlet alapján : számított: C% = 64,03, Il% = 5,38, N% = 2,76; talált: C % = 63,92, H%=5,42, N%=2,65. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
