191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 &74 2 Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő: Az 1. reakcióvázlaton látható módon (1) általános képletű N-helyettesített-4-piperidonból indulunk ki, mely vegyidet kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy a szerves vegyületek előállítására jól ismert eljárásokkal előállítható. Az R helyettesítő jellemzően metilvagy acilcsoport lehet. Az (1) általános képletű piperidont reagáltathatjuk tetrahidrofuránban (THF) nátriumacetilid antmóniás oldatával, így (2) általános képletű l-helyettesített-4-etinil-4-piperidinolt nyerünk. A kapott (2) általános képletű vegyületet (3) általános képletű helyettesített vagy helyettesítő nélküli o-halogénbenzilkloriddai reagáltatjuk, oldatban, bázis, például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, és így a (4) általános képletű l-helyettesített-4-etinii4- (o-halogén-benzil-oxi)-piperidint nyerjük. A (3) általános képletű helyettesített, vagy helyettesítő nélküli vegyületek könnyen beszerezhetők vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok. A (3) általános képletű vegyületben HAL jelentése klór- vagy fluoratom, előnyösen fluoratom. A (4) általános képletű vegyület etinücsoportját hidrolízissel alakítjuk oxo-etil-csoporttá. A hidrolízist a (4) általános képletű vegyületet higany(II)-szulfát-katalizátor jelenlétében savas közegben, például metanol—kénsav-elegyben vízzel reagáltatva hajtjuk végre. A kapott (5) általános képletű 4-(l-oxo-etil)-4-(o-halogén-benzU- oxi)-piperidint elkülönítjük. Ha a (4) általános képletű vegyületben R helyettesítő jelentése acilcsoport, ez a csoport hidrolizál és az (5) általános képletű vegyületben R jelentése hidrogénatom lesz. Az (5) általános képletű vegyidet ketocsoportját oldatban nátrium-bór-hidriddel hidroxdcsoporttá redukáljuk, így például a (6) általános képletű 4-(l-hidroxietil)4-(o-halogén-benzíl-oxi)-piperidint nyerjük. A (6) általános képletű alkoholt dioxepin-gyűrűrendszerré ciklizáljuk. A gyűrűzárási reakciót valamely bázis, például kálium-terc-butilát vagy' nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy THF-ban, szobahőmérséklet és forráspont közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Ha a (6) általános képletű vegyületben R helyettesítő jelentése hidrogénatom, az 1. reakcióvázlaton szereplő (8) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha R helyettesítő metilcsoport, a gyűrűzárási reakcióban a (7) általános képletű vegyületet nyerjük. -A (8) általános képletű vegyületet a (7) általános képletű vegyületből a metilcsoport szokásos eljárásokkal való eltávolítása révén nyerjük. A (7) általános képletű vegyületet például etil-klór-formiáttal reagáltatva karbamáttá alakítjuk, majd bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk. Az R[ helyettesítő a (8) általános képletű vegyületbe annak piperidin-nitrogénjét alkilezve vihető be, egy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenil-halogenidet vagy -szulfonát-észtert alkalmazva halogénezőszerként. így a (9) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciót aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban (DMF) vagy n-butil-acetátban végezhetjük. A reakciót savat megkötő anyag, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. Lúgra érzékeny anyagok vagy olefinek alkalmazása esetén nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A reakció során katalizátort, például kálium-jodidot is alkalmazhatunk. A reakciót jellemzően szobahőmérséklet és 125 °C közötti. előnyösen 29—90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő jellemzően 45 perc és 18 óra közötti. A reagenseket alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben is, de az alkil- vagy alkenil-halogenideket gyakran fölöslegben ! használjuk, a fölösleg mértéke általában nem haladja meg a (8) általános képletű vegyület moláris mennyiségének 10 %-át. Ha R! helyettesítő olefincsoportot tartalmaz, szükséges lehet az alkilezőszer feleslegben való adagolása az esetleges mellékreakciókban való veszteség pótlására. 11 Az alkilezést levegő vagy inertgáz-atmoszférában, például n.trogénatmoszférában hajthatjuk végre. A reakció során a reakcióelegyet célszerű enyhén keverni. Az alkalmazott alkilezőszerek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok. 1! Az (I) általános képletű vegyület piperidin-nitrogénjének acilcsoportja savkloriddal vagy savanliidriddel vihető rá a megfelelő helyettcsítetlen piperidinre. Az acilezés egyszerűen végrehajtható például ecetsavanhidriddel nátrinn-acetát jelenlétében. 2 Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, melyekben R, jelentése fenoxi-propil-alkohol vagy naftoxi-propil-alkohol, a (8) általános képletű piperidint megfelelő epoxiddal reagáltatva állítjuk elő. Az epoxidok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy szokásos eljárásokkal 2 előállíthatok. A piperidinek reagáltatása epoxiddal az epoxidok bázissal katalizált hatásának ugyancsak jolis nert eljárásával végezhető. Egyes esetekben a (9) általános képletű piperidinszármazékokat további reakcióval a kívánt Rj helyette- 3( sítőt tartalmazó származékká lehet alakítani. Például az R( helyettesítőként (29) általános képletű csoportot — ahol Y jelentése az előzőekben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a (8) általános képletű szabad bázis alkiíezésével állíthatók elő, Az így kapott 3! vegyületet magasabb hőmérsékleten savas vizes alkohololdattal reagáltatva Rj jelentésében (54) általános képlett' csoportot tartalmazó (l) általános képletű piperidint nyerünk. A kapott vegyület Rí helyettesítőjének ketocsoportját redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel 4( oldatban kezelve R] helyettesítőként (24) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet nyerünk. A kapott, hidroxilcsoportot tartalmazó helyettesítővei bíró (I) általános képletű vegyület (56) általános képletű éterkötést tartalmazó csoporttal bíró — 41 a csoport képletében Y és Z jelentése az előzőekben megadott — vegyületté alakítható, először aniont képezve, például nátrium-hidriddel, majd arii-balogeniddel, például 1,4-difiuor-benzoIla! reagáltatva. Ha a (7) vagy (8) általános képletű vegyületet, vagy 5( például a megfelelő N-acetil-vegyületet már előállítottuk, az. X helyettesítő gyakran szokásos eljárások alkalmazásával könnyen bevihető a vegyületbe. Az X helyettesítő bevitelét a benzodioxepin gyűrűrendszerbe a dioxepin gyűrű 1-helyzetű oxigénjének jelenléte megkönnyíti, ez 5Í az oxigén orto/para-irányító helyettesítőként hat. Az X helyettesítő bevihető a vegyületbe például oly módon, hogy egy (7) vagy (8) általános képletű vegyület valamely sóját oldatban N-klór-szukcinimiddel vagy N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk. így X helyettesílőként klór- 60 vagy brómatomot tartalmazó (7), illetve (8) általános képletű vegyületet nyerünk. Más hasonlóan jól ismert reakciókkal, például az aromás szubsztrát elcktrofil szubsztitúcióval végzett nitrálásával, nátrium-nitritet és salétromsavat alkalmazva, X helyettesítőként más csoportok 65 is bevihetők a fenti vegyiiletekbe. 4
