191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
191 874 2 számított: C% = 69,78, H% = 7,70, N% = 5,08; talált: C % = 70,03, H% = 7,72, N% = 4,73. 1 Elemzési eredmények a Ci6HuN03 összegképlet alapján : 71. példa Ï -(4,4-Difenil-butil)-9-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzo-dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 8,52 g l’-(4,4-difenil-butil)-9-klór-2-metil-spiro[2H-1.4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogénklorid és l’-(4,4-difenil-butil)-7-klór-2-metil-spiro[2H-1.4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - klorid elegyét, melyet a megfelelő, m = 0 értékű vegyület N-klór-szukcinimiddel való klórozásával kapunk, diklórmetánban telített nátrium-karbonát-oldattal a szabad bázisok elegyévé alakítunk. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, Waters Prep 500 típusú berendezésen elválasztjuk. Eluensként hexán : etil-acetát : : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 187:13:10:2, 180:20:10:2, 160:40:10:2 arányú elegyét használjuk. A 49., 50. és 51. frakciókat egyesítjük. Az oldószer lepárlásakor visszamaradó olajat hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Ily módon analitikailag tiszta l’-(4,4-difenil-butil) - 9 - klór - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-ldoridot kapunk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagél; hexán : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 150:50:10:2 arányú elegy; 10 % metanoltartalmú diklórmetán Rf = 0,5) és analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s C,8 oszlop, /r-Bondapak, mozgó fázis : acetonitril : 0,05 móljl ammónium-citrát 65:35 arányú elegye, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, detektor: UV 265 nm-en) tisztának bizonyult. Infravörös spektrum (KBr), NMR spektrum (DMSO-d6), CMR spektrum (DMSO-d6) és tömegspektrum (M+ = 476) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A kapott termék olvadáspontja 194-196 °C. Elemzési eredmények a C30H34ClNO2 *HC1 összegképlet alapján : számított: C% = 70,30, H% = 6,90, N% = 2,73; talált: C% = 70,72, H% = 6,85, N% = 2,72. 72. példa 1 ’ -[4,4-bisz( 3-Fluor-fenil)-bu til]-2-metil-spiro [2H-1,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 5,2 g (18,6 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot vízmentes éterben oldjuk, és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 43,0 %-os hozammal 4,1 g (8,0 mmól) l’-|4,4-bisz(3- fluor - feni!) - butil] - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján szilikagélen hexán : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-Ci g, ju-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/I ammónium-citrát elegy, 2 ml/ perc áramlási sebesség, ír = 3,9 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = = 478), NMR spektrum (DMSO-dé) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 207-209 °C. Elemzési eredmények a C30H34C1F2N02 összegképlet alapján: számított: C% = 70,10, H% = 6,67, N% = 2,72; talált: C% = 70,02, H% = 6,69, N% = 2,67. 73. példa r-[4,4-bisz(3-Fluor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4' -piperidinj-hidrogén-klorid előállítása 5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepín-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,9 g (17,4 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butilxloridot 100 ml n-butil-acctátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 48 árán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 61,5 %os hozammal 5,7 g( 10,7mmól) l’-[4,4-bisz(3-fluor-fenil) - butil] - 7 - fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4'-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s Cia, M-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 4,1 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ =496), NMR spektrum (DMSO-ds) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott térnék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 184-187 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
