191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására

1

191 874

2

oldathoz 10 ml benzolban oldott 1,3 g (23,4 mmól) metil-izocianátot adunk. Mivel a reakció enyhén exoterm, az elegyet 5 °C-os vízfürdőbe hűtjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyből kikristályosodott terméket kiszűrjük és benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 37,1 %-os hozammal 2,4 g (8,3 mmól) N,2-dimetil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-r-karboxamidot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, hexán : etil-acetát : metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 291), NMR-spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 150-153 °C.

Elemzési eredmények a Ci6H22N203 összegképlet alapján :

számított: C% = 66,18, H% = 7,65, N% = 9,64;

talált: C % = 66,39, H% = 7,50, N% = 9,65.

68. példa

N-Etii-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H},4’ -piperidin]-V -karboxamd előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzo-dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk, szárítjuk, majd 50 ml benzolban oldjuk. A kapott oldathoz 1,7 g (23,4 mmól) etil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. A benzolból kicsapódó terméket kiszüljük, majd benzolból átkristályosítjuk. A 29,6 %-os kitermeléssel nyert első hozam 2,0 g (6,6 mmól). A benzolos oldatokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot ciklohexán, etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 44,4 %-os hozammal

3,0 g (9,9 mmól) N-etil-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-r-karboxamidot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, hexán: etil-acetát : metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 305), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 160-164 °C.

Elemzési eredmények a Ci7H24N203 összegképlet alapján :

számított: C% = 67,07, H% = 7,96, N%=9,20;

talált: C % = 67,19, H% = 7,96, N%=9,09.

2-Metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin]-l’-karboximidsav-etil-észter-hidrogén-klorid

előállítása

5,0 g (19,4 mmól) l’-ciano-2-metiI-spiro[2H-l,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t 0,05 g (3,1 mmól) fémnátrium és 20 ml etil-alkohol reagáltatásával nyert nátrium-etilát-oldatban oldunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt - lezajlik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hfítjük, telített vizes kálium-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 30,3 %-os hozammal 2,0 g (5,9 mmól) 2-metilspiro[2H- l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin- l’-kurboximidsav-etil-észter-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen butil-alkohol : ecetsav : víz 4:1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = = 305), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 148-151 C (bomlik).

Elemzési eredmények a Ci7H25C1N203 összegképlet alapján:

számított: C% = 59,90, H% = 7,41, N% = 8.21;

talált: C% = 59,29, H% = 7,20, N% = 8,16.

69. példa

70. példa

l’-A cetïl-2-metïl-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4’ -piperidin ] előállítása

10,0 g (37,1 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 200 ml ecetsavanhidridben oldunk és 2,0 g nátrium-acetáttal keverjük. Az elegyet 110 °C-on tartjuk 1 órán át. Gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután lehűtjük, jeget és telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A visszamaradó szilárd anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 64,7 %os hozammal 6,6 g (24,0 mmól) l’-acetil-2-metiI-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-pipcridin]-t nyerünk. A kapott termék gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat (OV-225, T = 250 °C, áramlás 30 ml/perc, tR = 2,49 perc) és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) tisztának bizonyult. NMR spektrum (DMSO-dg) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 135—139 C.

29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65