191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
jeződött, az elegyet lehűtjük és jég, víz és nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntve meghígítjuk. A lúgos elegyet ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroform—éter-elegyben oldjuk, az oldatból kicsapjuk a maleátsót, majd a kapott sót etil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 53,8 %-os hozammal 27 g (70 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,10, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 27:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,75 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 286), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 139—142 °C. Elemzési eredmények a G)8H2iC1FN06 összegképlet alapján: számított: C% = 53,80, H% = 5,28, N% = 3,48; talált: C% = 53,39, H% = 5,23, N% = 3,45. 1 61. példa 4-( 4-Klór-2-fluor-benziloxij-4-( 1 -hidroxi-etilj-piperidinoxalát előállítása 20,6 g (72 mmól) 4-(4-klór-2-fluor-benziloxi)-4-(loxo-etil)-piperidint 50 ml metil-alkohol ban oldunk és hozzácsöpögtetjük 6,8 g (180 mmól) nátrium-bór-hidrid 50 ml metil-aikoholbao készült 5 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet keverés mellett hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután az elegyet 5 ml 10 %-os hidrogén-klorid-oldattal keverjük 1/2 órán át, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattai meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet azonos térfogatú vízmentes éterrel meghígítjuk, és az oxalátsót kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot etil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Első hozamként 29,2 %-os kitermeléssel 8,0 g (0,02 mól) 4-(4-klór-2-fluor-benziloxi)4-(l-hidroxi-etil)-piperidin-oxalátot nyerünk. A második hozamban még 8,3 %-os kitermeléssel 2,3 g (6 mmól) terméket nyerünk. A teljes hozam 37,5 %. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 1: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = = 288), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 172-174 °C. Elemzési eredmények a Ci6 H21C1FN06 összegképlet alapján : számított: C% = 50,86, H% = 5,61, N% = 3,71; talált: C% = 50,72, H% = 5,57, N% = 3,59. 62. példa 8-Klór-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3( 5H,4’piperidin]-oxalát előállítása 15 ml DMSO-ban lévő 3,6 g (12,5 mmól) 4-(4-klór-2- fluor-benziloxi)-4-(l-hidroxi-etil)-piperidint hozzácsepegtetünk 12,5 mmól nátrium-dimsil 15 ml DMSO-ban készült 10 °C-os oldatához. Az átalakulás mértékét gáz—folyadék-kromatográfiás eljárással (3 % AST, 230 BC, 45 ml/perc) követjük nyomon. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverve az átalakulás mértéke ne n változik az azt megelőzőhöz képest, a termék hozamé 60 % marad. Újabb 12,5 mmól 5 ml DMSO-ban oldott nátrium-dimsilt adva az elegyhez 40 percen belül elérjük a 98 %-os hozamot. Ekkor a reakcióelegyet jeges vízzel és 10 ml 10 % hidrogén-klorid-oldattal meghígítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist 10 %-os nátrium-hidroxiddal pH = 8-ra állítjuk be, majd éterrel extraháljuk. A bázikus elegy extrahálásakor kapott szerves extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből kicsapjuk az oxalátsóf. 89,6 %-os hozammal 4 g (11,2 mmól) terméket kapu ík, amelyet metil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott termék vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 1 : 1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,2, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással (az előzőekben megadott kö ülmények között) vizsgálva a termék 98 %-os tisztaságúnak bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 268), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (K3r) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegylilét íek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 220-222 °C. Elemzési eredmények a Ci6H2oC1N06 összegképlet alapján: számított: C% = 53,70, II%= 5,65, N % = 3,91; talált: C% = 54,04, H% = 5,73, N% = 3,93. 63. példa 8-Klór-l' -cianometil-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3f5HJ,4’ -piperidin ] előállt,tása 5 g (14,00 mmól) 8-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodicxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 50 ml DMF-ban oldjuk, majd az oldathoz 5 g porított, vízmentes nátrium-karbonátot, 0,05 g kálium-jodidot és 2,11 g (27,9 mmól) klór-acetonitrilt adunk. Az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Ezután az elegyet azonos térfogatú vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 58,36 %-os hozammal 2,5 g (8,17 mmól) kristályos terméket nyerünk. A terméket ciklohexán— toluol-elegy-874 2 191 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
