191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 2-Metïl-V \3-( 1,3-dihidro-2-oxo~2H-benzimidazol~ l-il)-propil]-spiro[2H-l ,5-benzodioxepin-3(5H),4' - piperidin] előállítása 5 g (18,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml DMF-ban oldjuk és nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 4,3 g (20,4 mmól) 3-(l,3-dihidro-2- oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil-kloriddal keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, ettől szilárd csapadék képződik. Az elegyet szűrjük, :és a szilárd anyagot metilalkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 39,7 %-os hozammal 3,0 g '(7,4 mmól) 2-metil-l’-[3- (1,3 - dihidro - 2 - oxo - 2H - benzimidazol - 1 - il) - propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ -piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = = 0,4, diklór-metán : etil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 408), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 129—130 °C. Elemzési eredmények a C24H29N3O3 összegképlet alapján : számított: C% = 70,73. H% = 7,19, N%= 10,31; talált: C % = 70,68, H% = 7,55, N% = 10,29. 57. példa 58. példa 2-MetibV-[3-ciano-3,3-difenil-propil\spirc[2H-í ,4- benzodioxepin-3(5H),4!-piperidin]-hidrogén-klorid . előállítása 5 g (18,55 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml DMF- ban oldunk és nitrogénatmoszférában 90 °C-on éjszakán át 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 6,12 g (20,4 mmól) 4-bróm-2,2-difenilbutironitrollal keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—5. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a hidrogén-klorid sót az oldatból kicsapjuk, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 40,78 %os hozammal 3,7 g (7,57 mmól) 2-metil-P-[3-ciano-3,3- difenil - propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 7:1 arányú elegyében futtatva Rt- = 0,9 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ =453), NMR spektrum (DMSO-ds/ FF A) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 254—259 °C. Elemzési eredmények a C30H33CIN2O2 összegképlet alapján: számított: C% = 73,67, Il% = 6,81, N% = 5,73; talált: C% = 73,46, H% = 6,57, N% = 5,61. 59. példa l-Acetïl-4-(4-klôr-2-fluor-benziloxi)-4-etinil-pipendin előállítása 10,7 g (223 mmól) 50 %-os ásvány olajos nátriumhidrid-diszperziót 100 ml DMF-ban szuszpendálunk. A ‘szuszpenzióhoz 20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 37,4 g (0,223 mól) l-acetil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin 125 ml DMF-ban készült oldatát. A hidrogéngáz fejlődés teljes megszűnése után az oldatot 5 °C-ra hű tjük és 50 ml DMF-ban levő 50 g 4-klór-2-fluor-benzil bromidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra elteltével a reakció lezajlik. Ekkor az elegyet jeges vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktuinoxat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán : etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt anyagot a 8-12. frakciók tartalmazzák. Ezeket a frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 76,23 %-os hozammal 52,6 g (170 mmól) l-acetil-4-(4-klór-2-fluor-benziioxi)-4-etinil-piperidint nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében hrttatva Rf = 0,6, hexán : etil-acetát 1 : 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. NMR spektrum Í.CDCI3) és infravörös spektrum (CHCI3) bizonysága ilapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 70—74 C. Elemzési eredmények a C16H17C1FN02 összegképlet alapján: számított; C% = 62,03, H%=5,54, N% = 4,52; talált: C % = 62,25, H% = 5,42, N% = 4,48. 60. példa 4-( 4-Klór-2-fluor-benziloxi)-4-( 1 -oxo-etil)-piperidinmaleát előállítása 40,2 g (130 mmól) l-acctil-4-(4-klór-2-fluor-benzil- 3xi)-4-etinil-piperidint 400 ml 10 %-os kénsavban szuszpendálnak. Az elegyet visszafolyatás mellett teljes oldódásig forraljuk. (Az oldódás az acetamid teljes hidrolízisét jelzi.) Ezután az elegyet lehűtjük és 5 g higany(ll)izuífátot adunk hozzá. Az acetilén hidrolízisét infravörös spektroszkópiás eljárással követjük nyomon. Ha ez befe5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
