191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
számított: C% = 61,00, H% = 5,98, N% = 5,93; talált: C % = 60,91, H% = 5,88, N% = 6,08. 54. példa l’-[2-(4-Amino-fenilJ-etil]-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-maleát-hidrát ( 1/1 ) előállítása 6,7 g (14,2 mmól) r-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-2-metilspiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A maradékot 60 ml etil-alkoholban oldjuk és 15 ml vízzel, 0,4 ml tömény hidrogén-kloriddal és 8,8 g elektrolitikusan redukált vasporral keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét forráspontig emeljük és éjszakán át visszafolyatás mellett ezen a hőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután celiten átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben lévő 120 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 2—8. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a maleátsót az oldatból kicsapjuk. A kapott sót etil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 40— 49 %-os hozammal 2,8 g (5,75 mmól) terméket kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket, diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 353), NMR spektrum (DMSO-dfi) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 120-128 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C26H34N207 összegképlet alapján : számított: C% = 64,17, H% = 7,06, N% = 5,75; talált: C% = 64,31, H% = 6,62, N% = 5,46. 1 55. példa l’-[2-(NJV-dimetil-amino)-etil]-2-metil-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin J-bisz hidrogén-klorid) előállítása 10 10 g (30,96 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H,4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A maradékot 100 ml DMF-ban oldjuk, majd 4,9 g (34,0 mmól) 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-kloridot, 10 g kálium-karbonátot és 20 mg káliumjodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterben lévő 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az cluálűst éterrel végezzük, 10 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt termék a 3-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-kloridsót. A kristályos anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 17,15 %-os hozammal 2,0 g (5,31 mmól) 1 ’ - [2 - (N,N - dimetil - amino) - etil] - 2 - metil - spiro - [2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - bisz - (hidrogén-kloridot) nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 1 :1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol : ammóniumhidioxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 305), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 265-270 °C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci8H30Cl2N2O2 összegképlet alapján: számított: C% = 57,28, H% = 8,03, N% = 7,42; talált: C % = 57,58, H% = 7,92, N% = 7,29. 874 2 56. példa l’-[2-(l-Morfolinil)-etil]-2-metil-spim[2H-l ,4- ben zodioxepin-3(5H),4' -piperidin ]-bisz(hidrogén-klorid ) előállítása 1 g (3,1 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, majd szárítjuk. A kapott olajat 10 ml DMF-ban oldjuk, majd éjszakán át nitrogénatmoszférában 1 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 5 mg kálium-jodiddal és 0,64 g (3,4 mmól) l-(2-klór-etil)-morfolin-hidrogén-kloriddal keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és a terméket éterbe extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 15 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 5 ml-cs frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a bisz(hidrogénklor d)-sót kicsapjuk az oldatból. A kapott sót éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 66,77 %os hozammal 870 mg (2,07 mmól) r-[2-(l-morfolinil)etil] - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(511),4’piperidin]-bisz(hidrogén-kloridot)-ot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2, izopropil-alkohol : ammónia 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 347), NMR spektrum (TFA) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja 265—270 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C20H32Cl2N2O3 összegképlet ai apján: számított: C% = 57,26, H% = 7,70, N% = 6,67; talált: C% = 57,11, H%=7,49, N% = 6,59. 191 ; I 5 : 10 i ! . j | 15 ' i j 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
