191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután az elegyet szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra viszszük. Az oszlopról 50 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldatból kicsapjuk a hidrogén-kloridsót, majd a kapott sót etil-acetát és izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon 52,5 %-os hozammal 3,3 g (6,4 mmól) r-(2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil>- 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-hidrogén-kloridot nyerünk két részletben. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metilalkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, hexán : dietil-amin (40:3) arányú elegyben futtatva Rf = = 0,3 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 480), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 179-181°C. Elemzési eredmények a C29H32CIF2NO3 összegképlet alapján: számított: C% = 67,49, H% = 6,26, N% = 2,71; talált: C % = 67,36, H% = 6,23, N% = 2,49. 42. példa 1 ’ ■/ ciano~metil)-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4' -piperidin előállítása 6,0 g (18,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Ezután az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 5 ml kloroformban oldjuk. Ezt az amin-oldatot 0,99 g vízmentes nátrium-karbonáttal és 25 ml toluolban oldott 1,4 g (1,2 ml, 18,5 mmól) klór-acetonitrillel nitrogénatmoszférában 85 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció ez idő alatt — aliquot részről végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint — még nem fejeződik be. Az elegyhez 10 % klór-acetonitril-felesleget és 20 ml dimetil-formamidot adunk, majd 35 °C-on 30 percig reagáltatjuk. Ezután a reakciót telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal leállítjuk, majd a kapott bázist éterrel extraháljuk. A terméket éterben lévő 500 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopról 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 11—16. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az 59,62 %-os hozammal kapott 3 g (11 mmól) szilárd anyagot ciklohexánból kristályosítjuk. 40 %-os hozammal 2 g (74 mmól) terméket nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kapott anyag tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = 0,9, hexán : éter : metil-alkohol 70:30:1 arányú elegyében Rf = 0,09 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 273), NMR spektrum (CDQ3) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 118—119 °C. Elemzési eredmények a CI6H2oN202 összegképlet alapján : számított: C% = 70,55, H% = 7,42, N% = 10,28; talált: C% = 70,84, H% = 7,32, N%= 10,21. 43. példa 2-Metil-l’ -( 2-fenil-etil)-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 7,00 g (21,67 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodio<epin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátból felszabadítjuk a szabad bázist, kloroformba extraháljuk és az extraktumot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk, majd nitrogénatmoízférában 6,02 g (4,44 ml, 32,51 mmól) 2-(fcnil-ctü)bromiddal és 5,00 g (6,00 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez vizet és telített nátrium-karbonátot adunk. Az elegyet ezután éterrel extraháljak és az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 500 g alumíniuin-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éteres eluálás során az oszlopról 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 7-11. frakcióban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük. Az oldatból a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk, majd az oldatot szűrjük és a kapott sót izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Az első hozamban 2,1 g (5,62 mmól) anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyu', szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,65, alumínium-oxidon, éterben futtatva Rf = 0,56 értéket ad. Tömegspektrum (ci MH+ = = 338), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspont 264-270 °C. Elemzési eredmények a C22H27NO2HCI összegképlet alapján : számított: C% = 70,66, H% = 7,56, N% = 3,74; talált: C% = 70,69, H% = 7,51, N% = 3,38. 44. példa 2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3{5H),4’piperidin\-l’-ecetsav-etil-észter-hidrogén-klond előállítása 8,8 g (30,0 mmól) 2-metil-spiro[H-l ,4-benzodioxcpin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nátrium-karbonáttal szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 55 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 5,00 g (3,1 ml) etil-bróm-acetátot és 8,3 g kálium karbonátot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférátan szobahőmérsékleten keverés mellett éjszakán át reagéltatjuk. Ezután a reakcióelegyhcz vizet adunk, majd a terméket éterrel extraháljuk belőle. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd kicsapjuk 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
