191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 belőle a hidrogén-klorid-sót. Â sót izopropil-alkohotból átkristályosítva 20 %-os hozammal 2,2 g (6 mmól) 2-metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-l ’-ecetsav-etil-észter-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metilalkohol 95:5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklórmetán : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,9 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ =320), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 200-203 °C. Elemzési eredmények a Ci8H26C1N04 összegképletű vegyület alapján: számított: C% = 60,74, H% = 7,38, N% = 3,93; talált: C% = 59,72, H% = 7r35, N% = 3,75. 45. példa V -{2-Hidroxi-etil)-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin] előállítása 7,16 g (16,44 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - 1’ - ecetsav - etil - észter-maleátot nátrium-karbonáttal szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 160 ml vízmentes éterben oldjuk. 0,39 g (10,27 mmól) 50 %-os ásványolajos lítium-alumínium-hibrid-diszperziót 160 ml. vízmentes éterben szuszpendálunk, majd az elegy hőmérsékletét forráspontig emeljük, a desztillátumot közben visszafolyatjuk. Ehhez a visszafolyatás mellett forralt lítium-alumínium-hibrid-elegyhez csepegtetjük hozzá a fenti észteroldatot, majd további 15 percig az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetátta! meghígítjuk. Ezután 20 ml 10 %-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és 10 percig keverjük. A vizes fázis pH-ját 15 %-os nátrium-hidroxiddal 8,0-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Minden szerves fázist egyesítünk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot éterben lévő 130 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éteres eluálással, 20 ml-es frakciókat szedve a tiszta vegyület a 7—15. frakciókban jön le az oszlopról. Az oldószert ciklohexánnal alkotott azeotrop elegy formájában kidesztilláljuk és a terméket kristályosítjuk. Ily módon 37,29 %-os hozammal 1,7 g (6,13 mmól) 1 ’-(2-hidroxi-etil)-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket, hexán:THF 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 278), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 98—101 °C. Elemzési eredmények a CI61I23N03 összegképlet alapján: számított: C% = 69,27, H% = 8,37, N%=5,05; talált: C% = 69,23, H% = 8,37, N% = 4,75. 46. példa l’-(2-Amino-etil)-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-dioxalát előállítása 7,00 g (25,74 mmól) r-cianometil-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepm-3(5H),4’-piperidin]-l 100 ml THF-ban oldunk és cseppenként hozzáadjuk 65 ml THF- ban oldott 65.mmól borán 0 °C-os, nitrogénatmoszférában lévő kevert oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át reagáltatjuk. Az elegyhez ezután 33 ml 3 n hidrogén-klorid-oldatot adunk és visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 1 %-os hidrogén-klorid-oldatban szuszpendáljuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 15 %-o$ nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből kicsapjuk a dioxalátsót. A kapott sót forrásban lévő metil-alkohol—víz-elegyből átkristályosítjuk. Az első hozam 57,07 %-os kitermeléssel 6,7 g (14,69 mmól) kívánt anyag. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf=0,l, izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 277), 13C~NMR spektrum (DMSO-d6), NMR.spektrum (DMSO-dc) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű A termék olvadáspontja 95-197°C Elemzési eredmények a C]6H24N202 *2 C2H2C>4 összegképlet alapján: számított: C% = 52,62, H%=6.20, N% = 6,13; talált: C% = 52,24, H% = 6,09, N% = 5,98. 47. példa N4,{2-Q-Metil-spiro[lH-l ,4-benzodioxepin-3(5H},4’ - piperidin]-!’ -il}-etil))-guanidin-szulfát ( 1/0,5)hidrát ( 1/0,5) előállítása 0,5 g (1,1 mmól) l’-2(2-amino-etil)-2-metil-spiro(2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - dioxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 1,1 ml etil-alkoholban oldjuk és az oldatot 4,4 ml vízzel meghígítjuk. Ezután 0,153 g (0,55 mmól) S-metil-izo-tiokarbamidoí adunk hozzá és az elegyet nitlogénatmoszférában visszafolyatás mellett éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml etilalkohollal és 5 ml éterrel meghígítjuk, majd hűtőszekíénybe helyezzük. A kapott kristályokat kiszűrjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 64,55 %-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
