191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 38. példa 4-(l-Oxo-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidinhidrogénklorid előállítása 5,0 g (17,06 mmól) l-acetil-4-etinü-4-(2,5-difluorfenil-metoxi)-piperidint 50 ml 15 %-os kénsavban szuszpenda'lunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk, ezalatt az oldódás teljessé válik. Ezután a lehűtött oldathoz 0,25 g frissen bontott edényből származó higany(II)-szulfátot adunk. Az elegy hőmérsékletét éjszakán át 65 °C-on tartjuk. Gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján ez idő alatt a reakció 98 %-ban lezajlik. Az elegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-kloridsót, majd a kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyébó'I átkristályosítjuk. Ily módon két részletben, összesen 4 - (1 - oxo - etil) - 4 - (2,5 - difluor - fenil - metoxi) - piperidin - hidrogén - kloridot nyerünk. A kapott termék gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat [OV 225, liőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, ír = 1,59} és vékényrétegkromatogrűfiás vizsgálat alapján (szilikagélen izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci M1I+ = 270), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 197—201 °C. Elemzési eredmények a Ci4Hi8CIF2N02 összegképlet alapján: számított: C% = 54,99, H%=5,95, N% = 4,58; talált: C% = 55,03, H%=5,88, N% = 4,70. 39. példa 4-{ 1 -Hidroxi-etil}-4-( 2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidin előállítása 5,0 g (16,4 mmól) 4-(l-oxo-etil)-4-(2,5-difluor-fenilmetoxi)-piperidin-hídrogén-kloridot 50 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk, majd 0,2 g (4,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a kapott elegyet 1/2 órán át reagáltatjuk. Ez idő alatt a reakció gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen végbemegy. Ezután a reakcióelegyet kálium-karbonáttal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert a szűrletből vákuumban eltávolítva 4 g fehér szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot ciklohexánból átkristályosítva 78,7 %-os hozammal 3,5 g (12,9 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)-4-(2,5-difluor-fenilmetoxi)-piperidint nyerünk. A kapott termék gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján [OV 225, horn érsékletprogram : 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, ír = 2,31] és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagélen izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyébcn futtatva Rf = 0,5) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 272), NMR spektrum (CDC13) cs infravörös spektrum (CHCI3) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 94-96 °C. Elemzési eredmények a Ci4H19F2N02 összegképlet alapján : számított: C% = 61,97, H% = 7,07, N%=5,16; talált: C% = 61,92, 11% = 7,26, N%=5,00. 40. példa r-Q-[bisz(4-Fluor-fenil}-metoxi ]-etil)- 7-fluor-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]hidrogén-klorid előállítása 5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2Il-l,4-benzolioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 5,4 g (19,1 mmól) 2-fbisz(4-fliior-fenil)-mctoxi]-etil-klorkkb! és 15 mg ká‘ium-jodiddal együtt 100 ml n-butil-aeetátban szuszpeniálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva éjszakán át keverjük. A reakció ez idő elteltével vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Az elegyet ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön létre. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból a hidrogén-kiorid-sót kicsapjuk, majd szárítjuk. Ily módon 62,64 %-os hozammal 5,8 g (10,9 mmól) r-<2-[bisz(4-fluor-fenil-metoxi]-etil>-7- fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - bcnzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0.6, hexán : dictilimin 40:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 498), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (CHC!3) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 165—168 °C, Elemzési eredmények a C29H3iC1F3N03 összegképlet alapján : számított: C% = 65,22, 11% = 5,86, N% = 2,62; talált: C% = 65,24,- H% = 5,81, N% = 2,68. 4L példa V-Q\bisz-(4-Fluor-fen il)-metoxï]-etiï)-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]hidrogén-kloiid előállítása 3.3 g (12,2 mmól) 2-mctil-spiro[2H-l ,4-bcnzodioxepm-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 3 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 3,8 g (13,5 mmól) 2-[bisz(4-fiuor-fenii)-metoxi]-etil-kJoridda! és 15 mg káliumjodiddal együtt 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában.viszszafolyatás mellett forraljuk. A reakció ez idő elteltével 5 10 15 20 25 30 35 4P 45 50 55 60 65 20
