191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására

1

191 874

2

tatva Rf = 0,25, alumínium-oxidon kloroform : metilalkohol 95: 5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,90 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+= 248), infravörös spektrum (KBr) és NMR spektrum (DMSO-d6) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfele- 5 lő szerkezetű. A termék olvadáspontja 162—165 °C.

Elemzési eredmények a CiSH21NQ2 *C2H204 képlet alapján :

számított: C% = 60,53, H% = 6,82, N% = 4,15; 10

talált: C % = 60,25, H% = 6,85, N% = 4,10.

35. példa

1 ’ -{Fenoxi-karbonil)-2-metil-spiro [2H-1,4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin] előállítása

rakt rmokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-alkohol : éter 1:1 arányú elegyében oldjuk és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. Ily módon 28,31 %-os hozammal 11,9 g (0,037 mól oxalátsót nyerünk. 5 g kapott sót etil-alkoholból átkristályosítva 2,5 g terméket nyerünk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,85 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MIR = 234), infravörös spektrum (KBr) és NMR spektrum (DMSO-d6) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 216-218 °C.

Elemzési eredmények a Ci5H21N02 •C2H204 öszszegképlet alapján:

194,4 g (787,0 mmól) l’,2-dimetil-spiro[2H-l,4- jq benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nitrogénatmoszférában keveréssel 2 1 diklór-metánban oldunk. A kapott oldathoz 131,0 g vízmentes kálium-karbonátot, majd keverés közben 147,1 g (930,0 mmól) fenoxi-karbonil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjsza- jg kán át reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet alapos lúgos mosás után magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és beszárítjuk. 10 g kapott terméket kloroformban lévő 100 g szilikagéllel töltött oszlopra viszünk és az oszlopról 13, egyenként 75 mí-es frakciót szedünk. Tömeg- ^ spektrum alapján úgy találtuk, hogy a kívánt vegyület az

5—11. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot hexán-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon

1,55 g r-(fenoxi-karbonil)-2-metil-spiro[2H-l,4-benzo- ^ dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult. Kloroform : metil-alkohol 95 :5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (cl MIT = 354), NMR spektrum (CDC13) és IR spektrum (CHCI3) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 85-89 °C.

Elemzési eredmények a C2iH23N04 összegképlet ^ alapján :

számított: C% = 71,36, H% = 6,57, N% = 3,96;

talált: C% = 71,31, H% = 6,60, N% = 3,96.

2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3( 5H),4’piperidin]-oxalát előállítása

55

44,0 g (130,0 mmól) 1’-(fenoxi-karbonil)-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3-(5H),4’-piperidin]-t 230 ml metil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 128,2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában, keverés közben 18 órán át 60 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extszámított: C% = 60,53, H% = 6,82, N% = 4,15;

talált: C% = 60,26, H% = 6,85, N% = 4,10.

37. példa

l-Acetil-4-etinil-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidin

előállítása

7,04 g (62,9 mmól) kálium-terc-butilát 20 ml száraz DMF-ban készült oldatát 10 g l-acetil-4-etiniI-4-hidroxipipeiidin 75 ml száraz DMF-ban készült, hűtött oldatához csepegtetjük olyan sebességgel, hogy az elegy hűmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. Ezután az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. Ezután az elegy egyensúlyát 10 °C-on 15 percig hagyjuk beállni, majd az elegyet —20 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 9,73 g (59,9 mmól) 2,5-difluor-benzil-kloridot adunk olyan sebességgel, hogy a —20 °C körüli hőmérsékletet tartani tudjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet

0 °C ra melegítjük és 1 órán át reagáltatjuk. Ez idő elteltével a reakció gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint lezajlik. Ekkor az elegyhez jeget és vizet adunk, a termeket éterbe extraháljuk, majd az extruktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott kristályos terméket ciklohexánból átkristályosítjuk és szorítjuk. Ily módon 59,83 %-os hozammal 10,5 (35,8 mmój 1 -acetil-4-etinil-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz-folyadék-kromatográfiás [99 % OV 225-n, hőmérsékletprogram: 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 rrl/perc, ír = 4,00 perc] vizsgálat és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen hexán : etil-acetát

1 :1 arányú elegyben futtatva Rf = 0,2) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MFT = 294), NMR spektrum (CDCI3) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 90—93 C.

Elemzési eredmények a Ci6Hi7F2N02 összegképlet alapján:

számított: C% = 65,51, H%=5,85, N% = 4,77;

talált C % = 65,72, H%=5,87, N% = 4,68.

19