191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 A 31—36. példákban az 1. reakcióvázlatban szereplő (7) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló alternatív eljárásokat ismertetünk. A 31. példa kiindulási anyagául szolgáló l-metil-4-etiníl-4-hidroxi-piperidin N. Barbulescu, C. Bomaz és C. Greff; Rev. Chiin. (Bucharest) 20 (6), 373—374 (1969) irodalmi helyen ismertetett eljárásával állítható elő. 31. példa előállítása 7,8 g (163 mmól) hexánnal háromszor mosott 50 % ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 80 ml száraz DMF-nal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 20 g (144,0 mmól) l-metil4-etinil4-hidroxi-piperidin 120 ml DMF-ban készült oldatát. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 20 ml (169,0 mmól) 2-fluor-benzil-ldoridot csepegtetünk bele. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd lassan vízbe öntjük. Ezután éterrel kétszer extraháljuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert az extraktumról lepároljuk. Ily módon 72 %-os hozammal 35,2 g (104,0 mmól) 1 - metil - 4 - etinil - 4 - (2 - fluor - fenil - metoxi) - piperidin-oxalátot nyerünk. Elemzési eredmények a CjSHi8FNO*C2H204 öszszegképlet alapján : számított: C% = 60,70, H% = 6,01, N% = 4,16; talált: C% = 60,42, H% = 5,97, N% = 4,08. 32. példa 4-( 1 -Oxo~etil)-4-(2-f!uor-fenil-metoxi)-l-metil-piperidinoxalát előállítása 30,6 g (90,7 mmól) oxalátsóból felszabadított 1-metil4 (2-fluor-fenil-metoxi) piperidin 165 ml vízben készült szuszpenziójához hozzáadunk 53 ml vízzel elegyített 22 ml tömény kénsavat, majd a kapott oldathoz 4,0 g (13,4 mmól) higany(II)-szulfátot adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 1,5 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kihűlt elegyet hideg, telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük, éterrel kétszer extraháijuk és az extrakturnokat telített nátrium-kloríddal mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletről lepároljuk az oldószert. A visszamaradó olajból kicsapjuk az oxalátsót, majd a kapott sót metil-alkohol és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 59,4 %-os hozammal 21,1 g (4-(l-oxo-etil)4-(2-fluor-fenil-metoxi)-l-metil-piperidin-oxalátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen metil-alkohol : metilén-klorid 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0.4 értéket, alumínium-oxidon éterben futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Infravörös spektrum (Nujol), NMR spektrum (DMSO-d6) és tömegspektrum (ci M+ = 266) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 180-181 °C. Elemzési eredmények a C15H20FN02 'C2H204 öszszegképlet alapján: számított: C% = 57,45, H% = 6,24, N% = 3,94; talált: C% = 57,25, H% = 6,26, N% = 3,82. 33. példa 4-( 1 -Hidroxi-ctil)-4-( 2 -fluor-fcnil-metoxi )-l -meíilpiperidin-oxalát előállítása 533 g (1,4 mól) nátrium-bór-hidridet 4500 ml metilnlkoholban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 151 g (0,6 mól) 4-(l-oxo-eti!)4-(2-fluor-femI-metoxi)-l-metil-piperidin 500 ml metil-alkoholban készült oldatát. A reagáltatást 0 °C-on 1,5 órán át végezzük, majd a reakcióelegyet 3 1 telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A lúgosítás során csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyhez 2 1 dietil-étert adunk. A kapott oldathoz hideg vizet adunk és dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sót izopropilalkoholbó! átkristályosítjuk, szűrjük cs vákuumban 45 ”C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 32 g4-(l-hidroxictil)4-(2-nuor-fenil-metoxi)-l-metil-piperidin-oxaJátot nyerünk. Tömegspektrum (ci MH+ = 268), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 104-106 C. Elemzési eredmények a Ci4H24N06F képlet alapján: számított: C % = 57,12, H% = 6,78, N% = 3,92; talált: C% = 56,65, H% = 6,72, N% = 3,77. 34. példa V ,2-dimetil-spiro[2H-l ,4-bcnzodioxcpin-3(5H),4'piperidin ]-oxalát előállítása 4 - (1 - hidroxi - etil) - 4 - (2 - fluor - fenil - metoxi) -1-metil-piperidint telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal felszabadítunk oxalátsójából, majd kloroformba extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk A 30,3 g (115 mmól) így kapott anyagot 300 ml száraz, dimctil-formamidban oldjuk. A kapotl oldatot hozzácsepegtetjük nitrogénatmoszférában lévő, kevert 6,5 g (136,0 mmól) hexánnal mosott 50% ásványolajos nátrium-hidrid-sz.uszpenzióhoz. Ezután az elegyet 130 °C-ra melegítjük és 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Amikor gáz— folyadék-kromatográfiás eljárással (3 % ASI oszlop, áramlási sebesség: 45 ml/perc, 200 aC) vizsgálva úgy találjuk, hogy a reakció 90% fölötti mértékben lezajlott, a reakcióelegyhez jeget és vizet adva a reakciót leállítjuk. A terméket éteres extraiuílással izoláljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd kicsapjuk belőle az oxalátsót. A kapott sót mctil-alkoliolból átkristályosítjuk. Ily módon 11,1 g 1 ",2-dimctilspiro[2Il - 1,4 - benzodioxcpin - 3(511),4' - piperidin] - oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegé omatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkoho! I : 1 arányú elegyében fut-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
