191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 22. példa 1 ’ -[4-( 4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása 50 g (185,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H)4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 1,5 1 DMF-ban oldunk és nitrogénatmoszférában 50 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal 4 órán át keverjük. Az így kapott elegyhez 50,3 g (204,1 mmól) cu-klór-pfluor-butiro-fenon-dimetil-ketált és 0,15 g kálium-jodidot adunk. A kapott elegyet 90 °C-ra melegítjük és éjszakán át reagáltatjuk. A reakció ez idő alatt vékonyrétegkromatográfiás eljárás bizonysága alapján lezajlik. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd a terméket éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd az extraktum térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot 800 ml metil-alkohol és 300 ml 3n hidrogén-klorid-oldat elegyében oldjuk. A kapott elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd éterbe extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 1000 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 500 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és kicsapjuk az oldatból az oxalátsót. A kapott sót izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 31,6 %-os hozammal 28,6 g (58,7 mmól) l’-[4-fluor-fenil)-4-oxo-butil] - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográflás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 488), NMR spektrum (DMSO-dg) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 134—137 °C. Elemzési eredmények a C16H30FNO7 összegképlet alapján: számított: C% = 64,05, H% = 6,21, N% = 2,87; talált: C% = 63,72, H% = 6,15, N% = 2,90. 23. példa 1 ’-[4-Hidroxi-4-f 4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin előállítása 15,0 g (30,8 mmól) l’-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]- 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A maradékot 50 ml etil-alkoholban oldjuk és 0,8 g szemcsés nátrium-bór-hidriddelnitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten hétvégén át keverjük. Ezután az elegyhez 40 ml 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk, minek következtében szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyag vízben oldhatatlan, etil-acetátból kristályosítjuk át. 65 %-os hozammal 8,7 g (20,0 mmól) kristályos anyagot kapunk. Telített nátrium-knrbonát-oldattnl és kloroformmal kezelve a kristályokat feloldjuk. A szerves fázist szárítjuk, eltávolítjuk belőle az oldószert és a visszamaradó kristályos anyagot kloroform- hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott anyagot 1 '-[4-hidroxi-4-(fluorfenil) - butil] - 2 - metil - spiro[2H -1,4- benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-ként azonosítottuk. A kapott terméket vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának találtuk, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 400), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 143—146 C. Elemzési eredmények a C24H30FNO3 összegképlet alapján : számított: C% = 72,14, H% = 7,58, N% = 3,50; talált: C% = 72,00, H% = 7,49, N% = 3,38. 24. példa 1'-[4-(4-fluor-fenoxi)-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-metiI- spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása 0,96 g (0,02 mól) 50 % ásványolajos nátrium-hidridszuszpenziót hexánnal mosunk, 80 ml DMSO-ban szuszpendáljuk, majd 60-70 °C-on tartjuk a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 6,8 g l’-f4-hidroxi4-(4-íluor-fenil)-butil]-2-metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin -3(511),4’ - piperidin 225 ml DMSO-ban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 8,0 g (0,07 mól) 1,4-difluor-benzolt adunk hozzá. A kapott elegy hőmérsékletét 70 °C-ra emeljük és éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel azt találtuk, hogy a reakció 50-60 %-ban játszódott le, és ez az érték akkor sem nő, ha a hőmérsékletet 80 C- on -ártjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd azonos térfogatú vízzel meghígítjuk. A terméket éterbe extiaháljuk, majd az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 db 500 ml-es szilikagéllel töltött oszlopon, hexán : éter : metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyével végezve az eluálást. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat refrakciós indexük és UV abszorpciójuk alapján különítjük el, majd ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sót etilacetát és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 39,5 %-os hozammal 3,9 g (7,9 mmól) l’-[4-(4- fluor - fenoxi) - 4 - (4 - fluor - fenil) - butil] -_2 - metilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(511 ),4’ - piperidin -oxalátot nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metanol 9:1 arányú elegyben futtatva Rf = 0,5, hexán : éter : metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 494), NMR spektrum (DMSO-d6 ), CMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
