191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására

1

191 874

2

alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 180—182 °C.

Elemzési eredmények a C32H35F2N03 összegképlet alapján :

számított: C% = 65,85,' H% = 6,06, N% = 2,40;

talált: C% = 66,05, H% = 6,07, N% = 2,27.

25. példa

1 -A cetil-4-etinil-4-(2,5 -diflucr-fenil-metoxi)-piperidin előállítása

7,0 g (62,5 mmól) kálium-terc-butilát 20 ml száraz DMF-ban készült oldatát olyan sebességgel csepegtetjük 10 g (59,9 mmól) l-acetil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin 75 ml száraz DMF-ban készült hűtött oldatához, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 10 °C fölé. Az elegyet 15 percig 10 °C-on hagyjuk egyensúlyba kerülni, majd —20 °C-ra hűtjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 C-ra melegítjük és 1 órán át hagyjuk reagálni. Ez idő elteltével a reakció gáz—folyadék kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ekkor jéggel és vízzel meghígítjuk, majd a terméket éterbe extraháljuk és az éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk. Az elegyet megszűrjük, majd a szűrletből vákuumban eltávolítjuk ’ az oldószert. A kapott kristályos terméket ciklohexánból átkristályosítjuk és szárítjuk. Ily módon 59,83 %-os hozammal 10,5 g (35,8 mmól) l-acetil-4-etinil-4-(2,5- difluor-fenil-metoxi)-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat [99 % OV 225- ön, hőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, tR = = 4,00 perc)] és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, 1 : 1 arányú hexán : etil-acetát elegyben futtatva Rf = 0,2) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MN+ = 294), NMR spektrum (CDCI3) és infravörös spektrum (CHC13) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 90-93 °C.

Elemzési eredmények a C16H,7F2N04 összegképlet

alapján :

számított: C% = 65,51, H% = 5,85, N% = 4,77;

talált: C % = 65,72, H% = 5,87, N% = 4,68.

26. példa

4-( 1 -Oxo-etil)-4-( 2,5-difluor-fenil-metoxi )-piperidinhidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,1 mmól) l-acetil-4-etinil-4-(2,5-difluorfenil-metoxi)-piperidint 50 ml 15 %-os kénsavban szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk nitrogénatmoszférában, ez idő alatt az anyag teljesen feloldódik. A lehűtött oldathoz 0,25 g frissen bontott higany^IIj-szulfátot adunk. Ezután az elegyet éjszakán át 65 C-on tartjuk. A reakció gáz-folyadékkromatográfiás elemzés szerint 98 %-ban lezajlik. Az elegyet ezután telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal megíúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót, majd a kapott sót etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. Két részletben, összesen 61,4 %-os hozammal 3,2 g (10,48 mmól) 4-(loxo - etil) - 4 - (2,5 - difluor - fenil - metoxi) - piperidin - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék gáz—folyalék-kromatográfiás vizsgálat alapján [OV 225, hőmérsék'etprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, ír = 1,59] és vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva (szilikagélen zopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 8: 2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH+ = 270), NMR spektrum (DMSO-d6) és nfravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott 'érmék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 197-201 °C.

Elemzési eredmények a C14H18C1F2N02 összegképlet alapján:

számított: C% = 54,99, H% = 5,95, N% = 4,58;

‘alált: C% = 55,03, H%=5,88, N% = 4,70.

27. példa

4-(l-hidroxi-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidin

előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 4-(l-oxo-etil)4-(2,5-difiuor-fenil:netoxi)-piperidin-hidrogén-k!oridot 50 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxiddal 8,5- re állítjuk. 0,2 g (4,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz, majd az elegyet 1/2 órán át reagáltatjuk. A reakció ez jdő alatt gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután a reakcióeiegyet kálium-karbonáttal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 4 g fehér szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 78,7 %-os hozammal 3,5 g (12,9 mmól) 4-(l -hid•oxi-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat [OV 225, hőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/ perc, 250 °C (15 perc)], áramlási sebesség 30 ml/perc, ’R = 2,31) és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ei MIR = 272), NMR spektum (CDC13) és infravörös spektrum (CIKI-,) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. \ termék olvadáspontja 94-96 ”C.

Elemzési eredmények a C14H)9F2N02 összegképlet alapján :

számított: C% = 61,97, H% = 7,07, N%= 5,16;

'.alált: C% = 61,92, H% = 7,26, N% = 5,00.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

16