191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 869 2 A találmány tárgya eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikotinamid-1-oxid származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N-szubsztituált nikotinamid-1-oxidok — mely képletben X jelentése nitrogénatom vagy —CH= csoport. Am jelentése adott esetben fenil-csoportttal helyettesített di(l —4 szénatomos)alkil-amino-csoport, pirrolidino-csoport, morfolino-csoport, hexametilén-imino-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil, hidroxil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piperidino-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-csoport, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására. Pirrolidino-, piperidino- és piperazíno-csoporton 1- pirrolidinil-, 1-peperidinil- és 1-piperazinil-csoportot értünk. Hexametilén-imino-csoporton lH-hexahidro-azepin-1- il-csoportot értünk. Miután az irodalomban a hisztamin receptorokat két csoportra, Hí receptorokra (Ash és Shield, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) és H2 receptorokra (Black et al.. Nature 1972,236, 385) osztották, és felfedezték, hogy a H2 receptorok szelektív blokkolása a gyomorszekréciót meggátolja, számos vegyületet javasoltak hisztamin H2 receptor antagonista hatású vegyületként, (Ezeket a továbbiakban H2-gátlóknak nevezzük.) így például a burimamidot, metiamidot, cemetidint, ranitidint, tiotidint, etintidint, oximetidint, melyek számos tudományos publikáció tárgyát képezik. A fenti vegyületek mindegyikét a (II) általános képletű szerkezeti elem molekulában való jelenléte jellemzi:-NH-C-NHZ (II) mely képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom, -N—CN, =N—CO vagy =CH—N02 csoport, s amely szerkezeti elem lineáris, és egy gyűrűs vegyület két alifás csoportjához kapcsolódik, mint például az oxmetidin esetében. A cimelidinben (2-ciano-l-metil-3-[2[[(5-metil-imidazol-4-il)-metil]tio]-etil]-guanidin) is megtalálható a (II) általános képletű szerkezeti elem, itt Z jelentése > N-CN, míg a ranitidinban (N-[2-[[5-[(dimetil-amino-)metil] - furfurii] - tio] - etil] - N' - metil - 2 - nitro - 1,1 - etén-diamin) Z jelentése >CH-N02. Mindkét vegyületet gyomor- és nyombélfekéiy kezelésére használják. A 23.578 számú európai szabadalmi bejelentés a (111) általános képletű amino-alkil-benzol-szárrnazékokra vonatkozik, amelyeket H2-blokkolóként alkalmaznak. A fenti szabadalmi bejelehtés szerint olyan (III) általános képletű vegyületek, melyek a benzol-gyűrűn 1,3- diszubsztituáltak, és melyek képletében NR*R2 jelentése pirrolidino-csoport, a = 1, b = 0, A- oxigénatom, c = 3, Y = oxigénatom, R jelentése pedig hidrogénatom vagy 2-piridil-csoport [(IV) és (V) képletű vegyületek], 1,25 mg/kg intravénás adagolásban a gyomor hiperszekréciót Ghosh and Schild módszerével vizsgálva 0,84-es EDS0 értékkel rendelkeznek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti (1) általános képletű vegyületek különlegesen nagy és viszonylag hosszan tartó H2-blokkoló hatással rendelkeznek. 5 A találmány szerint előállított vegyületek H2 receptorokra gyakorolt szelektív aktivitását az is igazolja, hogy a tengerimalac leválasztott csípőbelének hisztamin-. nal történt összehúzása során a H1 receptorokra ezek hatástalanok voltak. 10 A találmány szerinti vegyületeknek a gyomor hisztamin H2 receptorokra gyakorolt antagonisztikus hatását a szekrécióellenes aktivitásának vizsgálata igazolta, amely a Glosh and Schild (Br. Pharmacol. Chemother. 1958, 13, 54) módszerének Black általi módosításával (Nature 15 1972, 236, 385) atropinizált patkányon hisztaminnal kiváltott hiperszekréció antagonizmuson alapul. Ezen vizsgálat szerint gyomorsav hiperszekréciót váltunk ki hisztaminnak intravénásán való 15 mikromól/kg/óra maximális dózis alatti mennyiségű adagolásával, és a gyo- 20 morsav szekréciót állandó sebességű fiziológiás oldatnak az állat gyomrán való átáramoltatásával mérjük. Cimetidint és ranitidint valamint a (IV) képletű vegyület oxalátját és az (V) képletű vegyület dioxalátják (23.578 számú Európa szabadalmi bejelentés) használ- 25 tunk referenciaanyagként. A találmány szerinti vegyületek reprezentánsaiként az 1-2., 6-10. és 20. VT példában leírt, CM 57891, SR 58017A, SR 58062, SR 58037, SR 58042, SR 58067, SR 58052 és SR 58065 jelű vegyületeket használtuk. 30 Az I. táblázat mutatja minden vegyület esetén azt a dózist (egyszeri kezelés esetén intravénás adagolásban mikromól/kg nagyságrendben), amelÿ a hisztamin által kiváltott hiperszekréciót 50 %-ban meggátolja (ID50), valamint a cimetidinhez hasonlított relatív aktivitást. 35 I. táblázat Vegyület ID50 (mikromól|kg) Relatív aktivitás (cimetidin = 1) Cimetidin 0,95 1,00 Ranitidin 0,25 3,80 (IV) képletű vegyület 2,01 0,47 (V) képletű vegyület 2,22 0,43 CM 57891 0,39 2,43 SR 58017A 0,11 8,64 SR 58062 0,80 1,19 SR 58037 0,13 7,31 SR 58042 0,14 6,78 SR 58067 0,71 1,34 SR 58052 0,25 3,80 SR 58065 0,64 1,48 A táblázat alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek reprezentánsai különösen nagy aktivi- 50 fással rendelkeznek, kettő közülük a ranitidinnál kb. kétszer aktívabb. A 23.578 számú Európa szabadalmi bejelentésben leírt (IV) és (V) képletű vegyülettel összehasonlítva a találmány szerinti egyes vegyületek majdnem hússzoros 65 aktivitással rendelkeznek. 2
