191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 869 2 A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek, akárcsak gyógyászatiig elfogadható sóik, úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű amint — mely képletben X és Am jelentése a fentiekben megadott — a (VII) képletű nikotinsav-l-oxid valamely funkcionális származékával reagáltatjuk szerves oldószerben 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és az így kapott terméket kívánt esetben gyógyászati célokra alkalmas sójává alakítjuk. Az aktivált szabad sav, az anhidrid, egy kevert anhidrid, a klorid vagy egy aktív észter használható megfelelő funkcionális származékként. A (VII) képletű sav előnyös funkcionális származéka a klorid, előnyösen a hidroklorid-só formában, vagy a (VIII) általános képletű aktív észter, - mely képletben R° jelentése nitrofenil-, metoxi-fenil-, tritil- vagy benzhidril-csoport. A reakcióhőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten változhat, de a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy 30—50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Exoterm reakció exetén előnyös a reakciót hideg közegben végrehajtani, például akkor, ha a (VII) képletű karbonsav funkcionális származékaként a kloridot alkalmazzuk. Reakcióközegként előnyösen alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy egy halogénezett oldószert, mint a metilénklorid, diklóretán, kloroform és hasonlók, alkalmazhatunk, de az alkalmazott reagensekkel nem reagáló más szerves oldószereket is alkalmazhatunk, például acetonitrilt, dioxánit, tetrahidrofuránt vagy egy szénhidrogént, például hexánt. A reakciót egy proton akceptor jelenlétében, mint például alkáli-karbonát vagy tercier-amin hajthatjuk végre, ha sósav vagy egyéb sav képződik a reakció során, de a proton akceptor jelenléte nem feltétlenül szükséges a végtermék előállításához. A reakció elég gyors; 1—4 óra alatt szobahőmérsékleten vagy 30—50 °C közötti hőmérsékleten befejeződik, és az (1) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy só formájában választhatjuk el szokásos technikák segítségével. A szabad bázis gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítható szerves oldószerben megfelelő sav oldatával való kezeléssel. Ha az (I) általános képletű vegyületet só formájában nyerjük, a megfelelő szabad bázist alkálihidroxid vagy -karbonát segítségével szabadíthatjuk fel. A fenti (VI) általános képletű vegyületek — mely képletben X jelentése CH-csoport - az irodalomból ismertek, de 3-hidroxi-benzaldehid (IX) Am-H általános képletű (X) aminnal való reduktív aminálásával nátriumbórhidridet használva metanolba redukáló ágensként, majd az így kapott (XI) általános képletű aminofenolt 3-klór-propil-amin-hidrokloriddal reagáltatva nátriumhidrid jelenlétében dimetil-formamidban 1. reakcióvázlat szerint is előállíthatok. Azok a (VI) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése nitrogénatom, szintén ismertek, de előállíthatok úgy is, hogy a (XII) képletű klór-izonikotinsavat tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, majd a kapott vegyületet a (X) általános képletű aminnal való reakcióval (XIII) képletű szubsztituált amiddá transzformáljuk, az így kapott amidot 2-(hidroxi-propil)-2,5-dimetilpirrolal reagáltatjuk, a (XIV) képletű blokkolt amint egy alumínium-hidriddel redukáljuk, és végül az így kapott (XV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltatva a (VI) képletű amint lehasítjuk, amint ezt a 2. reakcióvázlat mutatja. A (VIII) általános képletű vegyületek az irodalomból isme rtek, de előállíthatok úgy is, hogy a (VII) képletű savat a megfelelő alkohollal vagy fenollal reagáltatjuk egy kondenzáló ágans jelenlétében, mint a diciklohexilkarbodiimid, olyan oldószerben, mind a metilén-klorid. A találmány szerinti vegyületek csak enyhén toxikusak és gyógyszerként használhatók. Találmányunk másik tárgyát a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületcket vagy ezek gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkés? ítmények orálisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermiálisan vagy rektálisan adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítményben szokványos, gyomor-hiperszekréció és -fekély kezeléséhez használatos segédanyagokkal összekeverve alkalmazhatók. Orális kezelésre alkalmas gyógyszerformák a tabletták, kapszulák, porok, granulátumok vagy oldatok, szuszpenziók. Parenterális kezelésre szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók használhatók. A kívánt szekréciógátló hatás eléréséhez a hatóanyagot 0,1-100 mg/testsúly kg/nap adagban alkalmazhatjuk. Minden dózisegység 10—1000 mg, előnyösen 50- 500 mg hatóanyagot tartalmazhat gyógyászati segédanyagokkal összekeverve. Ezt a dózisegységet napi 1—4 alkalommal adagolhatjuk gyomor-hiperszekréció és fekélybetegségek kezelésére. Találmányunkat a következő példákkal illusztráljuk, ané’kül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Kiindulási anyagok előállítása 1. példa a) 3-(morfolino-metil)-fenol 0,2 mól 3-hidroxi-benzaldehid és 100 ml metanol oldatához 0,4 mól morfolin és 40 ml metanol oldatát adjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. Az így kapott oldathoz részenként 0,2 mól nátriumbórhidridet adunk 90 perc alatt 20-25 °C-on állandó keverés mellett, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuum alatt lehajtjuk, a kapott száraz maradékot jéggel felvesszük, és sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot kétszer 40 ml etilaceíáttal mossuk, és koncentrált ammónium-hidroxid oldatot adunk a reakció teljesen bázikussá tétele céljából A keveréket négyszer extraháljuk 80 ml etil-acetáttal és az oldószert lehajtjuk. A kapott termék olvadáspontja 113-116 °C, kitermelés 67 %. b) 3-(3-(morfolino-metil)-fenoxi)-propil-amin 0,28 mól nátriumhidrid 80 %-os dimetil-formamidos szuszpenziójához 0,06 mól 3-morfolino-metil-fenolt adunk részenként állandó keverés mellett 20 °C körüli hőmérsékleten. A keveréket 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,08 mól 3-klór-propilamin hidroklorid 20 ml dimetil-formiddal készült oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
