191853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 191 8.53 Íalí46 = +3,1° (etanol, c = 0,83 g/100 ml), = = +23° (kloroform, c = 1,1 g/100 ml). Hozam: 50%. Az a) 1. pontban használt (III) képletű imidazolidot, melynek olvadáspontja 166 °C, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletü 2,6-dimetil-5-(izopropil-oxi-karbonil)-1,4- -dihidropiridin-3-karbonsavat csekély feleslegben vett 1,1-karbonil-diimidazollal 50 °C, hőmérsékleten dioxános oldatban reagáltatjuk. A (IV) képletű savat, melynek olvadáspontja 213 °C, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű sav (2 -cián-etil)-észterét 3 mól nátrium-hidroxiddal víz és 1,2-dimetoxietán 2:1 arányú elegyéből készített oldatban, szobahőmérsékleten hidrolizáljuk. Az (V) képletű észtert, melynek olvadáspontja 125 °C, a (VI) képletű amino-krotonsav-(2-cián-etil)-észter és a (VII) képletű 2-acetil-3-(2,l,3 -benzoxadiazol-4-il)-2- propénsav izopropil-észter dioxános oldatban végzett reakciójával állítjuk elő. A (VI) képletű észtert, melynek olvadáspontja 88 °C, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő acetecetsav-(2-ciánetil)-észtert benzolos oldatban gáz alakú ammóniával reagáltatjuk. A (VII) képletű észtert úgy készítjük, hogy a 2,1,3- -benzoxadiazol-4-aldehidet a megfelelő acetecetsav-észterrel katalitikus mennyiségű piperidin és ecetsav jelenlétében, benzolos oldatuk forráspontján reagáltatjuk. A (VII) képletű észter keverékként kristályosodik, amelyből a 75 °C, olvadáspontú E-izomer és az 55 °C, olvadáspontú Z-izomer elkülöníthető. 2. példa (+)-(S)-4-(2,l,3 -benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-3- -(izopropil-oxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin előállítása [példa egy (I) általános képletű vegyület előállítására] a) 2,6 -dimetil - 4 - (2,1,3 -be n zoxa diazol--4 -il) - 3 - (2 -dimetil-amino-etoxi-karbonil)-5 -(izopropil-oxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin [(IX) képletű vegyület] előállítása. a) 1. 5,0 g 2,6-dimetil-4-(2,l,3 -benzoxadiazol-4-il)-3 - (izopropil-oxi-karbonil -5 -(1 H-imidazol-1 -il-karbonil)-1,4-dihidropiridin [(III) képletű vegyület], 24,5 ml 2-dimetil-amino-etanol és 20 ml dioxán elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyhez jeges vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluáláshoz diklór-metán és éter 4:1 arányú elegyét használjuk. Etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után a cím szerinti termék hidrokloridja 150 °C-on olvad. Hozam: 80%. a) 2. 182,6 g 2-acetil-3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-2-propénsav izopropil-észter [(VII) képletű vegyület, a Z és E izomerek keveréke], 114 g 3-amino-krotonsav-2-dimetil-amino-etil-észter és 1 liter dioxán elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 80%. b) (—)-(S)- 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-3 - (2 -dimetil- amino - etoxi - karbonil)- 5 -(izopropil - oxikarbonil)- 1,4-dihidropiridin [(XI) képletű vegyület] előállítása. 52,6 g a) pont szerint készült (IX) képletű vegyületet és 49,6 g (-)-di-0,0’-(4-metil-benzoil)-(L)-borkősavat 4 200 ml forró izopropanolban feloldunk, és az oldatot állni hagyjuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a kivált di-0,0’-(4-metil-benzoil)-(L)-borkősavas sót [(X) képletű vegyület] kiszűrjük, és izopropanolból kétszer 5 átkristályosítjuk, majd a kapott sót igen jó vákuumban 90 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott sót(op.: 146 °C, [afn° = -122° (etanol, c = 1 g/100 ml), [a]^6 = = - 156° (etanol, c = 1 g/100 ml)] úgy alakítjuk át a cím szerinti (XI) képletü vegyületté, hogy híg nátronlúgot 10 adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az így készült bázis olajszerű, [at? = -45° (etanol, c = 1 g/100 ml), [a]^ = = -58° (etanol, c = 1 g/100 ml). Hozam: 40%. c) (—)-(S)-4-(2,l ,3-benzoxadiazol-4 -il)-2,6 -dimetil-3-(2-trimetil -ammónio-etoxi-karbonil)-5-(izopropil-oxi- 15 karbonil)-l,4-dihidropiridin-jodid [(XII) képletű vegyület] előállítása. 12,4 g b) pont szerint készült (XI) képletü vegyület 120 ml metanollal készült oldatához 2,34 ml metil-jodidot adunk, és az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten 2C állni hagyjuk. A kristályos csapadékot szűrve és metanol-éter elegyből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 222 °C, [a]p° = -75° (etanol, c = 1 g/ /100 ml), [a]l°6 = -99° (etanol, c = 1 g/100 ml). Hozam: 95%. 25 d) (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil -5 -(izopropil-oxi-karbonil) -1,4 -dihidropiridin-3-karbonsav [(XIII) képletű vegyület] előállítása. 15 g c) pont szerint készült (XII) képletű kvaterner vegyületet 150 ml dioxánban oldunk, és 300 ml 2 n vi- 30 zes nátronlúg hozzáadása után szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd keverés és jéghűtés közben kontcentrált sósavat cseppenként adva hozzá megsavanyítjuk, és 30 percig a jégfürdőben hűtve keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, és 35 igen jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 168 °C, [a]^* =+17° (etanol, c = 1 g/100 ml), [a]|46 = +27° (etanol, c = 1 g/100 ml). Hozam: 95%. e) (—) -(S) - 4 -(2,1,3 -ben zox adiazol- 4 -il) - 2,6 -dime til- 40 3-(izopropil-oxi-karbonil)-5-(1 H-imidazol-1-il-karbonil)-1,4-dihidropiridin [(IIb,1.3) képletű vegyület] előállítása. 8,6 g d) pont szerint készült (XIII) képletű vegyület, 9,75 g ],l’-karbonil-diimidazol és 190 g dioxán elegyét 45 2 órán át 50 °c hőmérsékletű fürdőn keverés közben melegítjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kis nyomáson szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluáláshoz diklór-metán és etanol 19:1 arányú elegyét használjuk. Diklór-metán és éter elegyéből való 50 átkristályosítás után a cím szerinti termék 182 °C-on olvad, [a]^° = -50° (etanol, c = 1 g/100 ml), [a]j46 = = —71° (etanol, c = 1 g/100 ml). Hozam: 80%. 0 (+) -(S) - 4 -(2,1,3 -benzoxadiazol - ■ 4 -il) - 2,6 - dime-til-3-(izopropil-oxi-karbonil)-5 -(metoxi-karbonil)-1,4- 55 -dihidropiridin előállítása [példa egy (I) általános képletű vegyület előállítására] 5 g e) pont szerint készült (IIb.1.3.) képletű imidazolid 50 ml metanollal készült oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pá- 50 roljuk. A maradékot kis nyomáson, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz hexán és éter 1:3 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti termék éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után 141 °C-on olvad, [a]p° = +8° (etanol, c = lg/100ml), [a]^6 = +12° 65 (etanol, c = 1 g/100 ml). Hozam: 85%.
