191853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

2

1 191 853

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket :

A példa sorszáma

Rí

r2

r3

Racemát vagy antipód

Fizikai

állandók

Hozam,

%

3.

metilizopropil-2-dimetil-amino-etil-4-op.:92°C [a]30 =+15°

[a]lS6 =+20°

20

(metanol, c = lg/100 ml) HBr-só op. : 243 °C

Wo0 =+5°.

[a]?S. =+8°

(metanol, c = 0,6 g/100 ml)

4.

metilizopropil-2-dimetil-amino-etilop.: 92 °C K° =-15°

[a]|S, - -20°

(metanol, c = 1 g/100 ml) HBr-só op.: 243 °C

K° = -5°,

[a]lS6 = -8°

(metanol, c = 0,6 g/100 ml)

20

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek.

Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek a kalcium-antagonistákra jellemző hatásokat mutatják: kifejezett, különösen a simaizomzatra gyakorolt izomlazító (izomrelaxáns) hatásuk van, s ezt standard vizsgálati mód- 35 szerek alkalmazása során értágító és vérnyomáscsökkentő hatásban jut kifejezésre, így például altatott macskán, a mikroszféra-nyomonkövető módszer alkalmazásával [R. Hof és munkatársai: Basic Res. Cardiol. 75, 1A1 (1980) és 76, 630 (1981): R. Hof és munkatársai: J. Car- 40 diovasc. Pharmacol. 4, 352 (1982)] a koszorúerek tágulása figyelhető meg, ha körülbelül 5-től körülbelül 200 jug/ /kg-ig terjedő mennyiségben, intravénásán az (I) általános képletű 1-N-alkilezett vegyületeket, vagy körülbelül

5-től körülbelül 50 /jg/kg-ig terjedő mennyiségben intraduodenálisan olyan (I) általános képletű vegyületeket adagolunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg, ha körülbelül

5-től körülbelül 250 jug/kg-ig terjedő mennyiségben intravénásán az (I) általános képletű 1-N-alkilezett vegyületeket, vagy körülbelül 5-től körülbelül 50 jug/kgig terjedő mennyiségben intravénásán olyan (I) általános képletű vegyületeket adagolunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom.

Éber, genetikailag hipertóniás patkányokon [Gerold és Tschirki módszere, Arzneimittelforsch. 18, 1285 (1968)] vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg, ha körülbelül 0,1-tői körülbelül 50 /rg/kg-ig terjedő mennyiségben szubkután úton (I) általános képletű 1-N-alkilezett vegyületeket, vagy körülbelül 0,1-tői körülbelül 10 60 mg/kg-ig terjedő mennyiségben szubkután úton olyan (I) általános képletű vegyületeket adagolunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom.

Indokolt tehát a találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonistaként való alkalmazása a következő kóros 65 állapotok megelőzésére és kezelésére:

— koszorúér-elégtelenség, például angina pectoris;

— az agyi erek elégtelen működése, az agyi erek károsodásai, így például agyvérzés, agyi érgörcsök:

— a perifériás vérkeringés zavarai, például a végtagok vérellátási elégtelensége, ennek következtében fellépő időszakos sántítás (claudicatio intermittens) és görcsök, például vastagbélgörcs;

— asztma, például a fizikai terhelés következtében fellépő asztmás légzési zavar; és

— magas vérnyomás.

A javasolt napi dózis az (I) általános képletű 1 -N-alkilezett vegyületek körülbelül 5 mg-tól körülbelül 400 mgig terjedő mennyisége, vagy azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az esetében, ahol R3 jelentése hidrogénatom, körülbelül 5 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terje- 45 de mennyiség. Ezt a mennyiséget az (I) általános képletű 1-N-alkilezett vegyületek esetében körülbelül 1,25 mgtó; körülbelül 200 mg-ig terjedő dózisokra elosztva, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az esetében pedig, ahol R3 jelentése hidrogénatom, körülbelül 50 1,25 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő dózisokra elosztva naponta 2-4 alkalommal, vagy a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító (retard) formában, célszerűen orális úton adagoljuk. Javasolt napi adag például az le) példa szerint készült vegyületek körülbelül 5 mg-tól kö- 55 rü belül 200 mg-ig, előnyösen körülbelül 10 mg-tól körű belül 50 mg-ig terjedő mennyisége.

Előnyös hatóanyagok a lb) és le) példák cím szerinti vegyületei.

Az (I) általános képletű 1-N-alkilezett vegyületek és különösen az le) példa cím szerinti vegyülete intravénásán adagolva előnyös módon, lassan fejtik ki hatásukat, és az hosszabb ideig tart, mint abban az esetben, h; intraduodenálisan adagoljuk. E vegyületek intraduode nálisan vagy intravénásán adagolva megközelítőleg azonos hatást fejtenek ki (megközelítőleg ekvipotensek). A

5