191853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1 191 853 2

tű, optikailag aktív vegyületeket a (lib. 1.2) képletű diasztereomer sókeverékből szelektív kristályosítás útján állítjuk elő.

Ha az eljárást ipari méretben végezzük, akkor az elválasztás céljából a kristályosítás előnyösebb módszer, 5 mint a kromatográfia.

Elkülönítés után a (IIb.1.1) és (IIb.1.2) képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállítására használható kiindulási anyagok.

Mind a (Ilb .1.1) képletű vegyületek kiralís észter- 10 csoportja, mind a (IIb.1.2) képletű vegyületek protont viselő dimetil-amino-etil-észtercsoportja átalakítható egy - OR2 összetételű észtercsoporttá. A B) reakcióvázlat szerint ez közvetett úton történik, s ez az előállítási mód előnyösebb. 15

Jóllehet elvben az (I) általános képletű vegyületek a (IIb.1.2) vagy előnyösebben a (XI) képletű vegyületekből át észterezés útján közvetlenül előállíthatok, előnyösebben járunk el úgy, hogy a (XI) képletű vegyületek kvaterne rézé sével létrehozzuk a (XII) képletű, erősebb 20 elektronszívó-csoportot tartalmazó vegyületeket, ami egy második, sóformában történő kristályosítást és tisztítást tesz lehetővé.

A (IIb.1.2) képletű vegyületekhez hasonlóan a (XII) típusú vegyületek is közvetlenül átészterezhetők az (I) 25 általános képletű termékekké. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az észtercsoportot hidrolízissel egy (XIII) általános képletű 3-karbonsawá alakítjuk, s ez utóbbiból közvetlenül vagy a (IIb.1.3) képletű 3-azolid-származék útján állítjuk elő az (I) általános képletű végterméket. E 20 reakciókat a szokásos módon végezhetjük, s így az (I) általános képletű vegyületeket jó hozammal, igen tiszta állapotban kaphatjuk.

A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákban, amelyekben az A) és B) reakcióváz- 25 latban szereplő köztitermékek előállítását is leírjuk.

1. példa

(-)-(S)- és (+)-(R)4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ü)-l,2,6- 2-trimetil-3-(izopropil-oxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin előállítása [példa egy (I) általános képletű vegyület antipódjainak az előállítására].

a) (+)-(R)- és (-)-(S)-4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-3-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil-oxi-karbonil]-5- 45 -(izopropil-oxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin [(+)-(IIb.l.l) és (-)-(IIb.l .1) képletű vegyületek] előállítása.

1. 10,5 g 2,6-dimetil4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-3- -(lH-imidazol-l-il-karboníl)-5-(izopropíl-oxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin [(III) képletű vegyület] és 35,0 g (R)-2-metoxi-2-fenil-etanol elegyét [ez utóbbit W. Kirmse és munkatársai (Chem. Bér. 108, 79 /1975/) módszerével állítottuk elő] 7 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az optikailag aktív alkohol feleslegét igen jó vákuumban, 80—110 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A ®5 maradékot diklór-metánban oldjuk és hideg 2 n sósavval kirázzuk, majd a szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

2. 3,5 g 2-acetil-3-(2,l,3-benzoxadiazol4-il)-2-propénsav izopropil-észter [(VII) képletű vegyület; (Z) vagy ®2

(E) izomer vagy ezek keveréke], 3,0 g 3-amino-krotonsav [2-(R)-metoxi-2-fenil-etil] -észter [(VIII) képletű vegyület] és 100 ml dioxán keverékét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.

Az 1. vagy 2. módszer segítségével kapott diasztereomer keveréket 5 atmoszféra nyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz hexán és éter,

1,5 1 arányú elegyét használjuk.

Az elsőként eluált vegyületet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, op.: 89 °C, [a]s46= -92° (etanolban). Hozam: 80%.

I A második, eluált vegyületet éter és hexán vagy metanol és víz elegyéből kristályosítjuk, op.: 127 °C, [a]:5# = +77° (etanolban). Hozam: 80%.

b) (+)-(S)-4-(2,l,3 -benzoxadiazoI-4-il)-2,6-dimetil-3-(izopropil-oxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-l,4- dihidropiridin előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyületű antipódjának előállítására]

5,3 g (-)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-3-[ ’-(R)-metoxi-2-fenil-etil-oxi-karbonil]-5-(izopropil- 3XÍ-karbonil)-l ,4-dihidropiridint [(II.b.1.1) (-)-izomer] 03 g nátriumból 100 ml metanollal készített oldatban 50 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyató hűt 5 alatt forralunk, majd vákuumban felére bepároljuk, és 00 ml jeges vizet adunk hozzá. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnéz um-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolj rk. A maradékot szilikagélen, kis nyomáson kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz hexán és éter 1:4 arányú elegyét használjuk. Éter és hexán elegyéből valc átkristályosítás után a tiszta (+)-(4S)-enantiomer [(la) (+) izomer] olvadáspontja 142 °C, [a]jJs =-I- 9,9“ (etanol, c = 1,5 g/J00ml), [a]'^0 =+6,7° (etanol, c = 1,5 g/100 ml). Hozam: 70%.

0(-)-(S)-4-(2,l,3 -benzoxadiazol-4-il)-1,2,6-trimetil- 3 -(izopropil-oxi-karbonil)-5 -(metoxi-karbonil)T 1,4- -dilddropiridin előállítása [példa egy (I) általános képletű veg/ület antipódjának az előállítására]

2,7 g (+)-(4S)-(2,l,3 -benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetü- 3 -(izopropil - oxi-karbonil)- 5 -(metoxi - karbonil) -1,4- -dihidropiridin és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatához 0,43 g parított kálium-hidroxidot, majd 0,23 ml metil-jodidot adunk, és utána az elegyet nitrogénatmoszférában egy órán át keverjük. Ekkor az elegyet jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kis nyomáson kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és éter 49 1 arányú elegyét használjuk. Éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 92 °C, [a)s46 = -3° (etanol, c =0,67 g/100 ml),

46 = ~25° (kloroform, c = 1,0 g/100 ml). Hozam: 50%.

I) (-)-(R)-4-(2,1,3 -benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-3 -(izopropil-oxi-karbonil)- 5 -(metoxi-karbonil)-1,4- -diliidropiridin előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület antipódjának előállítására]. Ezt a vegyületet az a) pont szerint előállított (II.b.1.1.) képletű (+)-(4R)enantiomerből a b) pontban leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő: éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után op.: 140 t, [aj^g = -10,1° (etanol, c = 1,67 g/ /100 ml), [a]p° = —6,7° (etanol,c = g/100 ml). Hozam: 70%.

;) (+)-(R)-4-(2,l ,3 -benzoxadiazol- 4-il)-1,2,6 -tri-metil -3 -(izopropil -oxi-karbonil) -5 -(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin előállítása [példa egy (I) általános képletű vegyület antipódjának előállítására]. Ezt a vegyületet a d) szerint készült (— )-(4R)-enantiomerből a c) pontban leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő: éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után op.: 93 °C,

3